對于接受細胞周期蛋白依賴(lài)激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）治療后發(fā)生疾病進(jìn)展的激素受體陽(yáng)性/人表皮生長(cháng)因子受體2陰性（HR+/HER2-）乳腺癌患者，治療需求尚未得到滿(mǎn)足，這一問(wèn)題仍不明確。
2024年12月27日，中山大學(xué)孫逸仙紀念醫院宋爾衛院士團隊在 Cell 子刊 Med 上發(fā)表了題為：Targeting autophagy plus high-dose CDK4/6 inhibitors in advanced HR+HER2- breast cancer: A phase 1b/2 trial 的臨床研究論文。
這項1b/2期臨床試驗結果表明，對于CDK4/6抑制劑一線(xiàn)治療失敗的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，羥氯喹（HCQ）與大劑量CDK4/6抑制劑（哌柏西利）聯(lián)合用藥，顯示出可接受的毒性作用及有前景的治療效果。
羥氯喹（HCQ，一種自噬抑制劑）曾用于防治瘧疾，現在通常用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、系統性紅斑狼瘡等自身免疫疾病。首先，研究團隊在臨床前研究中證實(shí)了羥氯喹（HCQ）與大劑量CDK4/6抑制劑（哌柏西利）聯(lián)合用藥的潛力，能夠增強抗腫瘤作用，同時(shí)降低毒性作用。
接下來(lái)，研究團隊在CDK4/6抑制劑治療失敗的激素受體陽(yáng)性/人表皮生長(cháng)因子受體2陰性（HR+/HER2-）乳腺癌患者中評估了羥氯喹+CDK4/6抑制劑聯(lián)合用藥的療效和耐受性。
這項1b/2期、單組、開(kāi)放標簽臨床試驗，納入了29例CDK4/6抑制劑哌柏西利（Palbociclib）一線(xiàn)治療失敗的HR+/HER2-乳腺癌患者。臨床試驗主要終點(diǎn)為劑量限制性毒性（DLT）發(fā)生率，次要終點(diǎn)為客觀(guān)緩解率（ORR）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。
1b期臨床試驗結果顯示，接受羥氯喹（600 mg，每天兩次）+哌柏西利劑量遞增（100、150或200 mg，每組3人，每天1次），羥氯喹對哌柏西利的血漿藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響。
根據1b期臨床試驗結果，推薦的2期臨床試驗劑量（RP2D）為羥氯喹（600 mg，每天2次）+哌柏西利（200 mg，每天一次）。劑量擴增隊列表明，羥氯喹（600 mg，每天2次）+哌柏西利（200 mg， 每天一次）治療可耐受。
發(fā)生率高于15.0%的3級治療中出現的不良事件包括中性粒細胞減少（發(fā)生率25.0%）、白細胞減少（發(fā)生率25.0%）、疲勞（發(fā)生率20.0%）和背痛（發(fā)生率15.0%）。
所有29例患者中客觀(guān)緩解率（ORR）為41.4%（12/29），在劑量擴增隊列中，納入的最后1例患者的隨訪(fǎng)時(shí)間為32.3周，因此未達到中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。6個(gè)月的臨床獲益率（CBR）為90.0%，這些發(fā)現得到了臨床前數據的支持。
該研究的核心發(fā)現：
抑癌因子PTEN被P62選擇性自噬降解，加速了乳腺癌細胞對CDK4/6抑制劑的耐藥；
羥氯喹聯(lián)合大劑量CDK4/6抑制劑在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中顯示出有前景的結局；
羥氯喹聯(lián)合大劑量CDK4/6抑制劑的毒性可控。
這些臨床數據表明，對于CDK4/6i治療失敗后的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，羥氯喹聯(lián)合大劑量CDK4/6抑制劑哌柏西利（200 mg，每天一次）的毒性可耐受，且表現出有前景的治療效果。
論文鏈接：https://www.cell.com/med/abstract/S2666-6340(24)00453-7
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