阿爾茨海默?。ˋD）是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，隨著(zhù)人口老齡化的加劇，阿爾茨海默病的發(fā)病率在全世界范圍內持續增長(cháng)，然而，對于這種毀滅性疾病，我們仍缺少有效的治療方法。
阿爾茨海默病的特征是大腦能量代謝障礙和蛋白質(zhì)穩態(tài)失衡。阿爾茨海默病的多因素特性導致了開(kāi)發(fā)有效的治療方法異常困難，因為我們對于代謝和蛋白質(zhì)穩態(tài)之間的聯(lián)系知之甚少。
年齡的增長(cháng)是阿爾茨海默病發(fā)病的主要危險因素。衰老的特征還包括蛋白質(zhì)穩態(tài)喪失和營(yíng)養信號失調，以及已知在代謝方面相關(guān)的許多其他分子機制。小分子代謝物除了具有核心的能量功能外，還可通過(guò)刺激蛋白質(zhì)相互作用將代謝與衰老機制聯(lián)系起來(lái)。
近日，美國巴克衰老研究所的研究人員在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上發(fā)表了題為：β-hydroxybutyrate is a metabolic regulator of proteostasis in the aged and Alzheimer disease brain 的研究論文。
該研究表明，酮體β-羥基丁酸（βHB）是衰老和阿爾茨海默病大腦中蛋白質(zhì)穩態(tài)的代謝調節劑，為開(kāi)發(fā)衰老和阿爾茨海默病治療藥物提供了新靶點(diǎn)。
蛋白質(zhì)穩態(tài)的喪失是衰老和阿爾茨海默?。ˋD）的一個(gè)標志。在這項新研究中，研究團隊探索了通過(guò)小分子代謝物誘導的細胞代謝狀態(tài)對蛋白質(zhì)穩態(tài)的直接影響。
酮體（Ketone body）是一類(lèi)由肝臟來(lái)源的由脂質(zhì)產(chǎn)生的小分子代謝物，包括丙酮、乙酰乙酸和β-羥基丁酸（R-βHB）。乙酰乙酸和βHB的主要功能是在葡萄糖利用度降低時(shí)（例如禁食、饑餓、高強度運動(dòng)和生酮飲食）向肝外組織提供細胞能量。
該研究鑒定了β-羥基丁酸（βHB）可作為蛋白質(zhì)溶解度的調節因子。βHB主要在葡萄糖利用率降低期間提供ATP底物，并通過(guò)蛋白質(zhì)相互作用調節其他細胞過(guò)程。研究團隊證實(shí)，βHB誘導的蛋白質(zhì)不溶性不依賴(lài)于共價(jià)蛋白修飾、pH或溶質(zhì)負荷，并且在給予酮酯（一種口服的酮體補充劑）后的小鼠大腦中可以觀(guān)察到。
該機制對β-淀粉樣蛋白（Aβ）等病理性蛋白具有選擇性，外源性βHB可改善Aβ毒性聚集的線(xiàn)蟲(chóng)模型的病理。
研究團隊利用質(zhì)譜蛋白質(zhì)組學(xué)方法構建了βHB誘導的蛋白質(zhì)不溶性文庫，并鑒定了常見(jiàn)的蛋白結構域和上游調控因子。證明了神經(jīng)退行性相關(guān)蛋白在βHB靶蛋白中的富集以及這些靶蛋白從小鼠大腦中的清除。這些數據表明了衰老和阿爾茨海默病相關(guān)的蛋白質(zhì)穩態(tài)的代謝調控機制。
總的來(lái)說(shuō)，該研究證明了β-羥基丁酸（βHB）誘導的蛋白質(zhì)不溶性會(huì )導致體內（大腦中）高度不溶性蛋白質(zhì)的清除，這可能是通過(guò)β-羥基丁酸與細胞內蛋白質(zhì)降解途徑的相互作用實(shí)現的。這項研究確定了β-羥基丁酸（βHB）是細胞質(zhì)蛋白溶解度的全局調節因子，并為開(kāi)發(fā)衰老和阿爾茨海默?。ˋD）藥物確定了新的代謝相關(guān)靶點(diǎn)。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(24)00459-8
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
