12月29日，“醫藥一哥”恒瑞宣布將自主開(kāi)發(fā)的DLL3 ADC管線(xiàn)SHR-4849的除大中華區外的權益以“7500萬(wàn)美元+不超過(guò)2億美元研發(fā)里程碑+不超過(guò)7.7億美元銷(xiāo)售里程碑+實(shí)際年凈銷(xiāo)售額一到兩位數百分比的銷(xiāo)售提成”的對價(jià)許可給IDEAYA Biosciences。

       這已經(jīng)是恒瑞醫藥出海戰略迭代以來(lái)第二個(gè)ADC相關(guān)BD，并且SHR-4849今年才剛剛進(jìn)入臨床階段。

       借此，或許有投資者意識到，恒瑞醫藥早早投入的ADC技術(shù)平臺正在迅速開(kāi)花結果，屬于醫藥一哥的BD潮，終將快步到來(lái)。

       為什么是DLL3？

       Delta樣配體3（DLL3）是一種Notch抑制性配體。DLL3在正常生理條件下在多個(gè)組織中的表達量較低。然而，在某些腫瘤類(lèi)型（如小細胞肺癌）中，DLL3被發(fā)現高度表達，這使得DLL3成為研究和開(kāi)發(fā)針對腫瘤的治療靶點(diǎn)的關(guān)注點(diǎn)之一。

       盡管DLL3本身的功能尚不明確，但在SCLC中， DLL3與Notch1受體結合，將抑制Notch信號活化，導致靶基因HES1、HEY1的表達下調，解除對腫瘤的抑制作用，促進(jìn)小細胞肺癌（SCLC）的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，DLL3的過(guò)表達，不僅可以增強SCLC腫瘤細胞耐藥性，還與部分其他腫瘤的惡化和較差的生存結果相關(guān)。

       雖然現有DLL3在研藥物適應癥暫時(shí)局限在小細胞肺癌、神經(jīng)內分泌類(lèi)腫瘤，但市場(chǎng)潛力仍不可小覷，如小細胞肺癌僅占全部肺癌類(lèi)型的15%-20%，不過(guò)70％患者確診時(shí)已進(jìn)展為廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）失去手術(shù)機會(huì )且現有化療方案患者生存期較短，而諸如復星醫藥的PD-1斯魯利單抗通過(guò)在ES-SCLC做出總生存期（OS）優(yōu)勢，在國內PD-1產(chǎn)品后發(fā)的背景下突圍而出。

       過(guò)去以來(lái)，DLL3靶點(diǎn)領(lǐng)域全球重磅交易頻出，如最早艾伯維在2016年4月曾經(jīng)以102億美元收購S(chǎng)temcentrx公司，其核心資產(chǎn)為一款靶向DLL3的ADC藥物Rova-T；如傳奇生物以“1億美元+10.1億美元里程碑付款+分級特許權使用費”將DLL3 CAR-T療法LB2102的全球獨家權利授予諾華；另外，默沙東、諾華分別收購了Harpoon Therapeutics、Mariana Oncology以完善自身對DLL3靶點(diǎn)藥物的布局。

       目前，DLL3靶向藥物獲批的只有安進(jìn)CD3/DLL3雙抗Tarlatamab，基于該藥物出色的療效，FDA已經(jīng)批準Tarlatamab在鉑類(lèi)化療期間或之后疾病進(jìn)展的廣泛期小細胞肺癌成年患者的治療。Tarlatamab在2024Q2上市首個(gè)季度以來(lái)銷(xiāo)售額為0.12億美元，2024Q3單季度銷(xiāo)售額為0.36億美元，上市首個(gè)年度突破1億美元銷(xiāo)售額預計不成問(wèn)題。Jefferies分析師預計，Tarlatamab的峰值銷(xiāo)售額約為15-20億美元。

       不過(guò)Tarlatamab并非完美，其在臨床中存在誘發(fā)細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性的副作用，其上市說(shuō)明書(shū)被FDA貼上黑框警告的標簽，長(cháng)期安全性還有待觀(guān)察。

       除了Tarlatamab有被突破的空間之外，目前全球靶向DLL3的藥物研發(fā)處于群雄割據的狀態(tài)，大部分管線(xiàn)集中在臨床早期，鹿死誰(shuí)手尚未可知，講一個(gè)Me better或者Best in class的故事顯然是性感的。

（圖源：西部證券醫藥組）

       SHR-4849能夠成功授出，大概率是買(mǎi)方看到了其能講Best in class敘事的潛力。

       過(guò)去最近國內可以類(lèi)比SHR-4849階段的分子，再鼎醫藥的ZL-1310可以算是一個(gè)，其一期在二線(xiàn)后治療19例可評估腫瘤結果的ES-SCLC患者中，ORR達到了74%，療效顯著(zhù)高于大部分在研競品；同時(shí)3級及以上TRAE發(fā)生率為20%，顯著(zhù)低于同類(lèi)在研藥物。因為ZL-1310一期優(yōu)異數據的公布，再鼎醫藥美股當日大漲14.65%。

       SHR-4849同樣也是一款靶向DLL3的ADC，它可能是恒瑞醫藥ADC技術(shù)平臺的新一代作品（在2024年初剛剛進(jìn)入臨床），有效載荷采用了拓撲異構酶抑制劑（TOPOi）。

       截至2024年12月10日，I期臨床中有效劑量下可療效評估（根據RESIST1.1至少接受過(guò)一次基線(xiàn)后腫瘤評估）的小細胞肺癌患者共11位，其中8位患者達到了部分緩解（PR），ORR約73%；暫無(wú)任何藥物導致的終止用藥不良事件發(fā)生，安全性可控。

       雖然各個(gè)分子臨床數據的非頭對頭對比盡可以作為參考，以及SHR-4849目前展現的臨床數據患者樣本量較?。ê罄m觀(guān)察具體安全性數據和患者基線(xiàn)情況），但其初步展現的療效潛力顯然可以讓引入方去做一個(gè)海外融資敘事的。

       全新的BD合作伙伴

       自從打開(kāi)了出海思路之后，醫藥一哥已經(jīng)全方位證明了自己。

       從恒瑞醫藥的創(chuàng )新在研管線(xiàn)數量、2024年中報管線(xiàn)展示排列的位置來(lái)看，公司前三大重點(diǎn)領(lǐng)域是抗腫瘤、代謝和自免。

       恒瑞醫藥過(guò)往近兩年達成的License out BD中，在腫瘤領(lǐng)域包括就將EZH2抑制劑授權給Treline、PARP1抑制劑和CLDN18.2 ADC授權給默克、DLL3 ADC授權給IDEAYA Biosciences等，而在代謝領(lǐng)域公司則是將GLP-1管線(xiàn)組合（涵蓋小分子、雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑和下一代腸促胰素產(chǎn)品）授權給了Hercules，自免領(lǐng)域則是將TSLP單抗授權給了Aiolos Bio。

       這么看，恒瑞醫藥在各大疾病領(lǐng)域都初步證明了自身創(chuàng )新藥研發(fā)管線(xiàn)的質(zhì)量和潛力，同時(shí)License out藥物類(lèi)型除了小分子抑制劑、大分子抗體之外，其重點(diǎn)開(kāi)發(fā)的ADC、多肽等新藥物類(lèi)型也逐漸開(kāi)花結果。

       而恒瑞醫藥這一次BD合作的伙伴，和過(guò)去的風(fēng)格截然不同。拋開(kāi)公司第一代主要與日韓公司合作的過(guò)往，恒瑞醫藥目前達成交易的授權對象涵蓋Newco、MNC和小型Biotech，中型合作伙伴比較少見(jiàn)。

       IDEAYA Biosciences是一家專(zhuān)注于腫瘤學(xué)精準醫學(xué)的藥企，其核心開(kāi)發(fā)方向是“合成致死”技術(shù)，在研管線(xiàn)非常豐富，正在開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)包括PARG、WRN、PRMT5、B7H3xPTK7和KAT6/7等。

       何為合成致死？簡(jiǎn)而言之就是兩個(gè)或多個(gè)非致死基因同時(shí)失活會(huì )導致細胞死亡，而任意單個(gè)基因失活卻不影響細胞存活的生物學(xué)現象。而比較知名且有多款藥物上市的相關(guān)靶點(diǎn)是PARP（多聚ADP-核糖聚合酶）。

       人體可以通過(guò)DNA損傷應答（DDR）途徑維持基因組的完整性和穩定性，避免細胞的癌變或死亡，而開(kāi)發(fā)者可以通過(guò)利用DDR過(guò)程中的生物因子來(lái)來(lái)開(kāi)發(fā)治療癌癥的藥物，而諸如PARP、PARG這類(lèi)DDR途徑中的DNA單鏈損傷修復因子成了癌癥藥物開(kāi)發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)。

       IDEAYA圍繞合成致死靶點(diǎn)管線(xiàn)跟多家大藥企達成合作，包括輝瑞、安進(jìn)、默克、GSK等，目前現金等價(jià)物及短期投資合計9.2億美元（截至2024Q3），最新市值為21.55億美元，算是中型的Biotech。

       SHR-4849作為一款靶向DLL3并攜帶拓撲異構酶抑制劑（TOPOi）的ADC，IDEAYA為什么要花不少錢(qián)引進(jìn)呢？

       本身攜帶TOPOi的ADC通過(guò)釋放TOPOi抑制劑就會(huì )導致腫瘤細胞復制叉崩潰（復制叉遭到破壞意味著(zhù)細胞合成周期受阻，細胞進(jìn)入程序性死亡階段），而IDEAYA發(fā)現：TOPOi抑制劑和PARG抑制劑聯(lián)用可實(shí)現雙重抑制，誘導不可解決的DNA-蛋白交聯(lián)（一種高毒性的DNA損傷，阻礙DNA復制，造成DNA雙鏈缺口進(jìn)而影響基因組的穩定性），放大復制應激反應，所以IDEAYA引進(jìn)SHR-4849是為了和旗下PARG抑制劑IDE-161配對聯(lián)用（在引進(jìn)百奧賽圖的B7H3/PTK7雙抗ADC也有提到）。

       另外，在臨床前研究中，IDE-161也被發(fā)現在肺癌CDX模型中與TOPOi抑制劑強大的組合療效。

       在IDEAYA的后續推進(jìn)計劃中，公司將推進(jìn)IDE-161與SHR-4849組合治療臨床。

       值得注意的是，SHR-4849并不是IDEAYA第一個(gè)買(mǎi)來(lái)聯(lián)用IDE-161的國產(chǎn)ADC管線(xiàn)，今年11月公司引入了百奧賽圖的B7H3/PTK7雙抗ADC管線(xiàn)IDE034，隨后計劃探索IDE-161和IDE034聯(lián)用在多個(gè)實(shí)體瘤上的潛力。

       不難看出，IDEAYA這家公司很善于利用自身“合成致死”領(lǐng)域的技術(shù)特點(diǎn)，一方面和K藥、Trodelvy這樣的明星藥物構建臨床合作與搭建和MNC之間的聯(lián)系，另外一方面也樂(lè )意引入國產(chǎn)藥物作為“期權”放大自身管線(xiàn)優(yōu)勢，前者增加了其管線(xiàn)聯(lián)用做出優(yōu)異數據獲得大額合作的可能性，后者則是通過(guò)引進(jìn)中國藥物給自己加杠桿增加自身吸引力，投資者或許不用擔心后續恒瑞醫藥SHR-4849出海的臨床進(jìn)程和里程碑是否可持續。

       恒瑞的ADC BD潮來(lái)了？

       SHR-4849的成功出海，我想大概率會(huì )激發(fā)市場(chǎng)對于恒瑞醫藥ADC批量出海潮的期待，畢竟這也不是公司第一個(gè)出海的ADC（首個(gè)為CLDN18.2 ADC），海外買(mǎi)家的接踵而來(lái)至少證明公司的ADC技術(shù)平臺具備十足的吸引力。

       不過(guò)從目前出海的兩個(gè)靶點(diǎn)特性看，DLL3和CLDN18.2均未有對應的ADC商業(yè)化產(chǎn)品上市，競爭格局可能也成為海外買(mǎi)家的重要考量之一。另外一方面，恒瑞醫藥進(jìn)度最靠前的幾款管線(xiàn)面向的靶點(diǎn)為Her2、Her3、Trop2、Nectin4等，從技術(shù)代際看部分熱門(mén)靶點(diǎn)Her2、Trop2等出海的可能性會(huì )較后續的新進(jìn)入臨床新靶點(diǎn)ADC稍小。

       恒瑞醫藥ADC技術(shù)平臺歷經(jīng)數年的打磨，已經(jīng)打造了新一代模塊化HRMAP技術(shù)平臺，能夠快速合成各類(lèi)ADC分子進(jìn)行篩選，該HRMAP中包含多種靶向抗體、多種機制的毒素、多種連接子和定點(diǎn)連接技術(shù)。

       值得一提的是，以TOPOi抑制劑為代表的替康類(lèi)藥物成為恒瑞醫藥ADC平臺代表作，出海的SHR-A1904和SHR-4849攜帶的均為T(mén)OPOi抑制劑，恒瑞的Dxh毒素不僅擁有更強的空間位阻、更好的血漿穩定性（保證安全性），并且具有強滲透性，可提高ADC的旁觀(guān)者殺傷效應，實(shí)現更強的細胞殺傷力。

       其他方面，恒瑞開(kāi)發(fā)了具有自主知識產(chǎn)權的新一代定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，以提高ADC的均一性；以及公司有一個(gè)巨大的“工具箱”，內含公司開(kāi)發(fā)的新Payloads和Linker，以實(shí)現更多樣的ADC產(chǎn)品開(kāi)發(fā)。

       從恒瑞醫藥2024年中報的抗腫瘤在研管線(xiàn)看，還有數款新進(jìn)入臨床的分子尚未公布靶點(diǎn)和藥物類(lèi)型，其中一款便是本文的主角SHR-4849（DLL3 ADC），市場(chǎng)猜測其中可能包含更多新靶點(diǎn)的ADC分子。

       在恒瑞醫藥的ADC技術(shù)平臺逐漸獲得海外公司認可的背景下，其作為國內擁有ADC管線(xiàn)最多的藥企之一，我們顯然不排除后續BD井噴的可能性，畢竟公司DLL3 ADC在進(jìn)入臨床不到一年就達成BD，而且似乎恒瑞在經(jīng)歷BD團隊換血迭代后合作方式更為開(kāi)放，我們不妨再蹲一下公司后續的ADC相關(guān)BD。

       結語(yǔ)：在XDC、多抗引領(lǐng)的下一個(gè)創(chuàng )新藥物開(kāi)發(fā)時(shí)代，疊加歐美藥物研發(fā)成功率和對開(kāi)發(fā)成本更高要求的驅動(dòng)下，中國產(chǎn)的“創(chuàng )新分子”正在越來(lái)越受全球歡迎，而在轉型創(chuàng )新道路上越走越好的醫藥一哥，顯然在未來(lái)國產(chǎn)分子的出海大潮中占據一個(gè)重要的位置。