生物學(xué)衰老可以定義為分子和細胞功能各方面穩態(tài)的逐漸喪失。哺乳動(dòng)物的大腦由數千種細胞組成，而這些細胞對衰老的易感性或適應性可能不同。
2025年1月1日，艾倫腦科學(xué)研究院曾紅葵等人在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Brain-wide cell-type-specific transcriptomic signatures of healthy ageing in mice 的研究論文。
該研究在大腦中發(fā)現了隨年齡增長(cháng)而發(fā)生重大變化的特定細胞類(lèi)型，以及發(fā)生這些變化的特定熱點(diǎn)腦區——下丘腦第三腦室，該區域可能是大腦衰老中樞。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究系統性描繪了與正常衰老相關(guān)的大腦細胞類(lèi)型特異性轉錄組變化的動(dòng)態(tài)圖譜，這將為研究衰老功能變化、衰老與疾病相互作用，以及開(kāi)發(fā)減緩或控制大腦衰老進(jìn)程的療法鋪平了道路。
該研究發(fā)現了數十種特定的細胞類(lèi)型，其中大部分是神經(jīng)膠質(zhì)細胞，它們隨著(zhù)年齡的增長(cháng)經(jīng)歷了顯著(zhù)的基因表達變化。受影響較大的細胞包括小膠質(zhì)細胞、邊界相關(guān)巨噬細胞、少突膠質(zhì)細胞、伸長(cháng)細胞和室管膜細胞。
研究團隊發(fā)現，在衰老的大腦中，與炎癥相關(guān)的基因活性增加，而與神經(jīng)元結構和功能相關(guān)的基因活性減少。
下丘腦中不同深度的伸長(cháng)細胞（Tanycyte）被染色為不同顏色，它們是小鼠大腦內隨年齡而發(fā)生大量基因轉錄的細胞類(lèi)型之一。
該研究還發(fā)現了一個(gè)結合了神經(jīng)功能下降和下丘腦炎癥增加的特定熱點(diǎn)區域——下丘腦第三腦室（the third ventricle of the hypothalamus），該區域可能是大腦衰老中樞，其附近的細胞類(lèi)型中發(fā)現了最顯著(zhù)的基因表達變化，包括伸長(cháng)細胞、室管膜細胞和神經(jīng)元，這些細胞在食物攝入、能量穩態(tài)、代謝和我們的身體如何利用營(yíng)養物質(zhì)方面發(fā)揮著(zhù)重要作用。
這些發(fā)現表明了飲食、生活方式因素、大腦衰老以及影響我們對年齡相關(guān)大腦疾病易感性的變化之間可能存在的聯(lián)系。
研究團隊表示，這些發(fā)現提示我們，這些細胞類(lèi)型在整合來(lái)自我們所處環(huán)境或所攝入物質(zhì)的信號方面變得效率更低了。而這種效率的降低在某種程度上導致了我們身體其他部位所經(jīng)歷的衰老。
為了開(kāi)展這項研究，研究團隊使用了美國國立衛生研究院（NIH）的 BRAIN Initiative 開(kāi)發(fā)的最新單細胞 RNA 測序和先進(jìn)的腦成像工具，在 16 個(gè)廣泛的大腦區域繪制了來(lái)自年輕（2月齡）和衰老（18月齡）小鼠的 120 多萬(wàn)個(gè)腦細胞。這些衰老小鼠相當于一個(gè)中年后期的人類(lèi)。在結構、功能、基因和細胞類(lèi)型方面，小鼠大腦與人類(lèi)大腦有許多相似之處。
研究團隊表示，衰老是阿爾茨海默病和許多其他毀滅性腦部疾病的最重要的危險因素。這項研究提供了一個(gè)非常詳細的圖譜，顯示哪些腦細胞可能受衰老的影響最大，這一新圖譜可能從根本上改變科學(xué)家對衰老如何影響大腦的看法，也為開(kāi)發(fā)與衰老相關(guān)的腦部疾病的新療法提供了指南。
了解下丘腦中的這一熱點(diǎn)區域使其成為未來(lái)研究的焦點(diǎn)。在了解具體靶向哪些細胞的同時(shí)，這可能有助于開(kāi)發(fā)年齡相關(guān)疾病的治療方法，幫助保護大腦功能以及預防神經(jīng)退行性疾病。
論文通訊作者曾紅葵（美國國家科學(xué)院院士、艾倫腦科學(xué)研究所執行副總裁、所長(cháng)）表示，我們希望開(kāi)發(fā)能夠靶向這些細胞類(lèi)型的工具，我們還想知道，如果能夠改善這些細胞的功能，那么我們就能延緩衰老過(guò)程嗎？
這項研究也與過(guò)去將衰老與代謝變化聯(lián)系起來(lái)的研究以及表明間歇性禁食、均衡飲食或熱量限制可以影響或可能延長(cháng)壽命的研究相吻合。
這項研究為旨在保持老年期大腦健康的飲食新策略和治療方法奠定了基礎，同時(shí)也為更深入地研究大腦衰老的復雜性提供了依據。隨著(zhù)科學(xué)家們進(jìn)一步探索這些聯(lián)系，研究可能會(huì )解鎖更具體的飲食或藥物干預措施，以在細胞水平上對抗或減緩衰老。
最后，曾紅葵表示，這項研究的重要之處在于發(fā)現了大腦衰老過(guò)程中的真正的關(guān)鍵參與者，以及這一過(guò)程的生物底物。這項研究也是一個(gè)很好的例子，說(shuō)明了為什么需要在特定細胞類(lèi)型的水平上研究大腦和身體。否則，如果將不同類(lèi)型的細胞混合在一起，那么特定細胞類(lèi)型發(fā)生的變化就會(huì )被平均掉，從而在檢測中被忽視。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08350-8
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