GLP-1小分子藥還沒(méi)有爭出勝負，沒(méi)想到口服軟糖先上市。

       2024 年最后一天，一家數字健康公司Eden宣布上市復合司美格魯肽軟糖，這款軟糖生產(chǎn)商不得而知，但一定不是來(lái)源于諾和諾德。

       他們之所以敢這么做，是因為FDA一度將諾和諾德的司美格魯肽和禮來(lái)的替爾泊肽列入全球緊缺名單。在符合《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品 （FD&C） 法案》的豁免條件下，化合物制造商是被允許生產(chǎn)復方藥的。此前，美國平價(jià)醫療保健公司Hims & Hers Health也曾推出復合GLP-1減肥注射劑。

       2024年12月，FDA已經(jīng)宣布替爾泊肽的供應短缺問(wèn)題得到解決，配藥商將不再被允許配制這一藥品，但司美格魯肽依然處于短缺中。在諾和諾德解決產(chǎn)能問(wèn)題之前，配藥商依然有利可圖。

       口服軟糖的出現，再一次突破人們對GLP-1的想象力。自從GLP-1類(lèi)藥物表現出顯著(zhù)的減重和降糖效果，成為造富密碼，布局的藥企已經(jīng)卷出花來(lái)。減重市場(chǎng)已經(jīng)不拘泥于減重程度單一維度的競爭，而是在減少副作用和反彈等方面多點(diǎn)突破。

       減重適應癥之后，藥企還在挖掘GLP-1藥物在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病、阿爾茲海默癥等適應癥的可能性。替爾泊肽在去年已經(jīng)獲FDA批準用于阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSA)治療。

       中國創(chuàng )新藥企在GLP-1類(lèi)藥物研發(fā)方面進(jìn)展迅速，有的成為MNC的“彈藥庫”，對外授權管線(xiàn)；有的選擇自行開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。2025年第一批國產(chǎn)長(cháng)效GLP-1創(chuàng )新藥即將商業(yè)化。

       在上一波PD-1的內卷中，成就了信達、君實(shí)一批biopharma。同樣有一波GLP-1企業(yè)借勢成長(cháng)起來(lái)，希望復制biopharma的故事。在多靶點(diǎn)GLP-1批量獲批之前，單靶點(diǎn)GLP-1藥物還有一定市場(chǎng)窗口期。但是GLP-1的競爭格局和PD-1不可同日而語(yǔ)，一些投資人們并不看好這樣的故事，“GLP-1的競爭與終端商業(yè)化能力直接相關(guān)，是大廠(chǎng)之間的游戲”。

       MNC也不一定無(wú)往不利。如今一半以上的TOP MNC加入混戰，有贏(yíng)家就有輸家。研發(fā)失利的消息時(shí)有出現，但坐上牌桌的MNC還沒(méi)有人離場(chǎng)。

       內卷與差異化并存：從小分子到增肌

       小分子、多靶點(diǎn)、長(cháng)效是GLP-1藥物三個(gè)最基礎的差異化方向。

       （GLP-1/GIP）雙重受體激動(dòng)劑替爾泊肽已經(jīng)通過(guò)臨床數據證明，多靶點(diǎn)可以在提高有效性的同時(shí)控制毒性。后續，勃林格殷格翰和羅氏也在布局GLP-1雙靶點(diǎn)藥物。

       相比多靶點(diǎn)，GLP-1小分子的研發(fā)方向明顯更受歡迎。小分子藥物生物活性和口服生物利用度很高，相比多肽口服GLP-1，分子設計較為簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本較低，而且不需要低溫保存，便于攜帶。

       阿斯利康、輝瑞和默沙東進(jìn)入GLP-1賽道時(shí)直奔小分子藥的戰場(chǎng)，然后發(fā)現并不容易。

       小分子藥物分子量較小，特異性和親和力相對較弱，更容易與其他受體或蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用，導致脫靶效應。許多GLP-1小分子藥物在臨床試驗中顯示出嚴重的不良反應，導致患者難以耐受。

       例如輝瑞一開(kāi)始挑選的兩個(gè)GLP-1小分子Lotiglipron和Danuglipron。Lotiglipron二期臨床試驗中出現轉氨酶（會(huì )造成肝功能受損的酶）升高的測量結果，每日兩次的Danuglipron也在Ⅱb期試驗不良反應的發(fā)生率很高，這兩款藥物被迫中止。但輝瑞還沒(méi)放棄每日一次版本的Danuglipron。

       在一些情況下，即使GLP-1小分子藥物能夠在某種程度上降低血糖或體重，但其效果仍不如已有的治療方案。阿斯利康出于臨床結果不夠優(yōu)效，放棄了Cotadutide、AZD0186兩款產(chǎn)品。

       同樣的阿斯利康也表現出絕不下桌的決心，手疾眼快地引進(jìn)了誠益生物的小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，同時(shí)重點(diǎn)開(kāi)發(fā)長(cháng)效胰淀素受體激動(dòng)劑AZD6234和GLP-1R/GCGR激動(dòng)劑AZD9550。

       在其他MNC苦于研發(fā)的時(shí)候，諾和諾德、禮來(lái)開(kāi)始思考尋找更新機制的“秘密武器”，以及和GLP-1協(xié)同的藥物。諾和諾德與EraCal Therapeutics達成合作和許可協(xié)議，以開(kāi)發(fā)和商業(yè)化EraCal開(kāi)發(fā)的針對控制食欲和體重的新型作用機制口服小分子。

       禮來(lái)通過(guò)收購Versanis Bio公司，納入其核心產(chǎn)品Bimagrumab。這是一種激活素II型受體（ActRII）單抗，通過(guò)結合ActRII阻斷其信號通路，理論上可以達到減脂增肌的效果。阿斯利康也投資了一家核心管線(xiàn)靶點(diǎn)為ActRII的公司SixPeaksBioAG。

       “減脂增肌”也是羅氏決定入局的出發(fā)點(diǎn)，羅氏正在研發(fā)抗肌肉生長(cháng)抑制素抗體用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA），和GLP-1的聯(lián)用或許也能達到減肥同時(shí)保持肌肉的可能。

       這一趨勢很快被國內藥企捕捉到，也開(kāi)啟了THRβ受體激動(dòng)劑、Act RIIA等脂肪和肌肉代謝靶點(diǎn)的探索。

       其實(shí)布局GLP-1的藥企已經(jīng)很努力在尋找差異化，但是在在MNC專(zhuān)利懸崖、biotech陷入生存危機的當下，很少有藥企不被GLP-1的利益誘惑打動(dòng)。于是，一旦有新的風(fēng)向出現，就會(huì )有更多藥企加入。結果是即使將布局者疏散到不同細分賽道上，內卷依然嚴重，迭代也肉眼可見(jiàn)地快。

       誰(shuí)在造富，誰(shuí)將成為炮灰？

       諾和諾德和禮來(lái)的回合制競賽打得火熱，但兩家都是贏(yíng)家，在MNC營(yíng)收增速普遍下滑的時(shí)候靠GLP-1逆勢上升。

       前三季度，替爾泊肽降糖版Moujaro銷(xiāo)售額80.10億美元，減重版Zepbound銷(xiāo)售額30.18億美元，合計銷(xiāo)售額110億美元，預計全年超過(guò)160億美元。司美格魯肽前三季度共營(yíng)收已經(jīng)達到約203.8億美元，極有可能替代K藥成為新一任“藥王”。

       過(guò)去一年諾和諾德和禮來(lái)徹底打開(kāi)了國內的減重適應癥市場(chǎng)，先是諾和諾德的減重版司美格魯肽在2024年6月獲得上市批準。7月，禮來(lái)的GIP/GLP-1雙重激動(dòng)劑替爾泊肽減重適應癥獲批。

       大廠(chǎng)之間的巔峰對決是以爭搶到全球前3或前5的位置為目的，即使是兩大巨頭也要隨時(shí)警惕強勢的對手出現。羅氏的小分子GLP-1受體激動(dòng)劑CT-996的1期臨床試驗取得了積極結果后，公司股價(jià)大漲，而禮來(lái)、諾和諾德的股價(jià)均出現下滑?？梢?jiàn)MNC之間的暗潮涌動(dòng)，此消彼長(cháng)。

       MNC的“上頭”對biotech來(lái)說(shuō)是一個(gè)被收購的大好機會(huì )。因為很多時(shí)候MNC靠著(zhù)BD切入賽道或者改變局面。但激烈的競爭讓MNC也很謹慎，舉棋不定。在2023 年羅氏以31億美元價(jià)格收購Carmot后，許久沒(méi)有大額的對biotech的收購交易。

       BD交易也足夠讓國內藥企賺到盆滿(mǎn)缽滿(mǎn)。小分子正在被瘋搶?zhuān)硸|近日從翰森制藥引進(jìn)口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑的全球獨家許可權，交易首付款達到1.12億美元的高價(jià)，潛在里程碑付款最高19億美元。在此之外，阿斯利康和誠益生物的授權交易金額最高達20億美元，其中首付款1.85億美元，超出了誠益生物四輪融資總額（4.8億人民幣）。

       誠益生物被早早鎖定的原因是兩位創(chuàng )始人來(lái)自禮來(lái)研發(fā)中心，分別是原化學(xué)部門(mén)負責人周敬業(yè)與原首席科學(xué)家徐劍鋒。其小分子GLP-1受體激動(dòng)劑是根據禮來(lái)GLP-1RA小分子LY3502970的骨架修改而來(lái)的。

       如果還沒(méi)有BD機會(huì )，他們還可以選擇比如像恒瑞一樣借助NewCo方式將GLP-1打包授權給海外基金。

       進(jìn)入大廠(chǎng)的游戲規則成為彈藥對國產(chǎn)藥企來(lái)說(shuō)是一個(gè)不錯的選擇，但也有一批藥企想創(chuàng )造自己的規則。

       國內有兩個(gè)禮來(lái)路線(xiàn)的分子，一個(gè)來(lái)自誠益生物，另一個(gè)就是碩迪生物的GSBR-1290。碩迪沒(méi)走賣(mài)管線(xiàn)路子，而是自行在美國納斯達克掛牌上市。

       即使不能去美股，港股也是不錯的選擇。派格生物在港交所發(fā)行上市已經(jīng)通過(guò)中國證監會(huì )備案，銀諾醫藥也在申請港股IPO。“在港股IPO的難度還是比較低的，GLP-1確實(shí)是現在很火，在港股是屬于比較受歡迎這一類(lèi)。”

       2025年，即將有一批國產(chǎn)GLP-1藥物進(jìn)入商業(yè)化時(shí)代，包括信達生物的GLP 1R/GCGR雙重激動(dòng)劑瑪仕度肽，銀諾醫藥的依蘇帕格魯肽α，先為達生物的伊諾格魯肽注射液，派格生物的維派那肽等。

       這一批GLP-1類(lèi)藥中除了信達生物的瑪仕度肽是雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，其他都是單靶點(diǎn)藥物。他們的市場(chǎng)定位有一些尷尬，在高端市場(chǎng)有司美格魯肽和替爾泊肽的絕 對壓制，在下沉市場(chǎng)有非正規藥物的惡性競爭。

       更何況GLP-1藥物的商業(yè)化十分考驗臨床能力和銷(xiāo)售能力，而這些創(chuàng )新藥企還沒(méi)有慢病領(lǐng)域和下沉市場(chǎng)的商業(yè)化經(jīng)驗。國內各家大藥廠(chǎng)基本都自建GLP-1管線(xiàn)，不僅達不成合作關(guān)系，早晚還要兵戎相見(jiàn)。

       目前來(lái)看，上市早是他們最大的優(yōu)勢，在多靶點(diǎn)GLP-1批量獲批之前，單靶點(diǎn)GLP-1藥物還有一定市場(chǎng)窗口期。如何利用這段時(shí)間，是他們決定市場(chǎng)地位的關(guān)鍵。

       這一批GLP-1的上市也是一次試水，探一探減重市場(chǎng)的市場(chǎng)容量和接納度有多少。業(yè)內其實(shí)更關(guān)注最新迭代、代表GLP-1未來(lái)的管線(xiàn)，比如小分子、多靶點(diǎn)等等，下半場(chǎng)的競爭或許更加精彩激烈。不管在哪一條細分賽道，注定有一批競爭位置靠后、臨床價(jià)值低的管線(xiàn)要成為炮灰。

       至于能否復制PD-1當年一款藥造就一家biopharma的故事，屆時(shí)就要 看GLP-1的造富能力能強到什么地步。

       參考：

       FDA clarifies policies for compounders as national GLP-1 supply begins to stabilize | FDA