自身免疫病是第三大常見(jiàn)的疾病類(lèi)別，僅次于癌癥和心臟病。值得關(guān)注的是，80%的自身免疫病患者是女性，例如，在系統性紅斑狼瘡（SLE）中，女性與男性患者的比例為9:1，在干燥綜合征（Sj gren's disease）中，女性與男性患者的比例更是高達19:1。
男性與女性之間核心差異在于性染色體的不同，女性擁有兩條X染色體（XX），男性則有一條染色體和與之配對的一條Y染色體（XY），克氏綜合征患者（XXY）由于具有Y染色體而屬于男性，實(shí)際上其表型和激素模式也表現為男性，但其與女性的自身免疫病風(fēng)險相同，這提示了我們，X染色體的數量似乎是自身免疫病風(fēng)險的主要驅動(dòng)因素，無(wú)論其性別或激素狀態(tài)如何。此外，同卵雙胞胎顯示出不同的自身免疫病發(fā)病率，這表明除了遺傳易感性之外，環(huán)境因素也可能是自身免疫病發(fā)展的驅動(dòng)因素。
X染色體中的一個(gè)長(cháng)鏈非編碼RNA（lncRNA）——X-ist，只在雌性細胞中表達，以隨機失活雌性?xún)蓷lX染色體中的一條，以保證雌性和雄性細胞中基因數量大體相同。
2024年2月1日，斯坦福大學(xué)張元豪團隊在 Cell 期刊發(fā)表了題為：X-ist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity 的研究論文。
女性的兩條X染色體會(huì )隨機失活一條，該研究表明，調控雌性的X染色體中的一條隨機失活的長(cháng)鏈非編碼RNA（lncRNA）——X-ist，其與多種RNA結合蛋白結合形成X-IST-RNP，其包含的多種自身抗原成分導致了自身免疫。由于X-ist只在人類(lèi)和雌性哺乳動(dòng)物細胞中表達，因此驅動(dòng)了性別偏倚自身免疫。
不只是人類(lèi)，整個(gè)哺乳動(dòng)物界的雌性都是XX染色體，雄性則是XY染色體。Y染色體只攜帶了少量基因，沒(méi)有Y染色體也可以過(guò)上完整的人生，實(shí)際上，地球上有一半的人（女性）沒(méi)有Y染色體，她們一樣生活的很好。但無(wú)論是人類(lèi)還是其它哺乳動(dòng)物，都不能在沒(méi)有X染色體的情況下存活。
X染色體攜帶了數百個(gè)編碼蛋白的基因，女性比男性多一條X染色體，這可能會(huì )導致女性細胞中蛋白質(zhì)表達增加，這種過(guò)量的蛋白表達將是致命的。而大自然設計了一個(gè)聰明而有復雜的方法來(lái)解決這一問(wèn)題——X染色體失活，在胚胎發(fā)育早期，哺乳動(dòng)物的每個(gè)細胞都會(huì )獨立做出決定，隨機關(guān)閉兩個(gè)X染色體中的一個(gè)，從而保證了女性和男性的細胞中表達蛋白的基因數量大體上相同。
雌性身體中的每個(gè)細胞通過(guò)長(cháng)鏈非編碼RNA（lncRNA）——X-ist的作用，在表觀(guān)遺傳上沉默兩個(gè)X染色體之一。X-ist長(cháng)度約19kb（在小鼠中約17kb），僅從失活的X染色體中轉錄，因此，在雄性中不表達。
在小鼠胚胎干細胞中建立X染色體失活（XCI）期間，X-ist與81個(gè)獨特的結合蛋白結合形成核糖核蛋白復合物（X-IST RNP），其中10個(gè)通過(guò)直接RNA-蛋白相互作用，其他通過(guò)間接的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，而一些Xist結合蛋白曾被認為是自身抗原。X-IST RNP由lncRNA與RNA結合蛋白組成，并與基因組DNA片段相連，具有類(lèi)似于核酸-自身抗原免疫復合物的特性。
為了研究X-IST RNP在自身免疫傾向中的影響，不依賴(lài)于性染色體或激素背景，我們利用可誘導和非沉默的X-ist等位基因，在自身免疫耐受的C57BL/6J和自身免疫傾向的SJL/J菌株背景中引入常染色體。
為了研究X-IST RNP在獨立于性染色體或激素背景的自身免疫傾向的影響，研究團隊在自身免疫抗性的C57BL/6J小鼠和自身免疫易感性的SJL/J小鼠中，將X-IST的誘導和非沉默等位基因引入常染色體中。在雄性小鼠中誘導轉基因X-ist RNP形成，使用化學(xué)誘導劑Pristane誘導的系統性紅斑狼瘡（SLE）模型，在雄性背景下研究這種雌性特異性lncRNA。
結果顯示，在化學(xué)誘導劑Pristane誘導的系統性紅斑狼瘡（SLE）小鼠模型中，表達轉基因Xist的雄性SJL/J小鼠比野生型雄性小鼠表現出更嚴重的多器官病理。雄性小鼠中的X-ist表達重編程了T和B細胞群以及染色質(zhì)狀態(tài)，使其更類(lèi)似于野生型雌性小鼠。研究團隊還設計了一種抗原陣列來(lái)測試自身免疫患者對X-IST RNP的血清活性，檢測到人類(lèi)自身免疫病患者對X-IST RNP的多個(gè)組分的顯著(zhù)反應性。
這些實(shí)驗結果表明，性別特異性的lncRNA——X-ist，只在失活的X染色體中表達，其結合了多種RNA結合蛋白形成X-IST RNP，其多個(gè)蛋白組分屬于自身抗原，會(huì )導致產(chǎn)生顯著(zhù)的自身抗體，從而驅動(dòng)性別偏倚免疫反應。由于通常情況下只有女性的細胞中才存在X染色體失活（XCI）和X-ist表達，從而導致自身免疫病大多在女性中發(fā)病。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.037
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