發(fā)育生物學(xué)的先驅之一，劉易斯·沃伯特（Lewis Wolpert）曾這樣說(shuō)：出生、結婚、死亡都不是你一生中最重要的時(shí)刻，原腸運動(dòng)才是。原腸運動(dòng)（gastrulation）是指大部分動(dòng)物胚胎發(fā)育中都會(huì )經(jīng)歷的一個(gè)階段。在本階段中，只有一層細胞的囊胚會(huì )發(fā)生重組，形成一個(gè)含有三個(gè)胚層（即外胚層ectoderm、中胚層mesoderm、內胚層endoderm）的結構，而新形成的三個(gè)胚層細胞會(huì )組合并協(xié)調發(fā)育為各種器官。每一個(gè)胚層的細胞都能發(fā)育為特定的器官和組織。
出于生命倫理的考慮，人類(lèi)胚胎的體外培養被限制在14天內（即“14天規則”），而人類(lèi)原腸運動(dòng)發(fā)生在受精后14-21天之間，因此被認為是人類(lèi)發(fā)育的“黑匣子”。盡管基于多能干細胞體外構建的類(lèi)胚胎結構能在一定程度上幫助我們認識這個(gè)過(guò)程，然而受限于技術(shù)限制，目前類(lèi)胚胎并不能完全真實(shí)地反映胚胎發(fā)育軌跡。因此了解自然情況下胚胎原腸運動(dòng)發(fā)育景觀(guān)對理解早期胚胎發(fā)育異常導致的流產(chǎn)和胎兒疾病的發(fā)病機制有深遠的臨床意義，并能為體外類(lèi)胚胎模型的構建提供藍圖。
為了精準地描述不同發(fā)育時(shí)期人類(lèi)胚胎特征，上世紀早期來(lái)自美國卡耐基研究所的科學(xué)家們將人類(lèi)胚胎發(fā)育的前八周劃分為23個(gè)卡內基分期，即Carnegie stage（CS1-CS23）。原腸運動(dòng)主要發(fā)生于CS7-CS8階段。
2024年4月23日，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所和北京干細胞與再生醫學(xué)研究院于樂(lè )謙研究員、郭靖濤研究員、中國農業(yè)大學(xué)魏育蕾教授及中國科學(xué)院動(dòng)物研究所王曉琰博士合作，在 Cell 期刊發(fā)表了題為：3D Reconstruction of a Gastrulating Human Embryo 的研究論文。該論文入選了 Cell 日前發(fā)布的“Best of Cell 2024”榜單，該榜單展示了 2023 年底到 2024 年底這一年里在 Cell 期刊發(fā)表的最令人興奮的論文，共 12 篇。
該研究基于一枚珍貴的CS8時(shí)期完整人類(lèi)胚胎，利用連續橫斷面高分辨空間轉錄組切片，結合機器學(xué)習算法進(jìn)行三維對齊，構建了完整胚胎中不同細胞類(lèi)型與基因表達的三維空間分布點(diǎn)云圖，進(jìn)而數字3D重構了首個(gè)完整人類(lèi)原腸胚模型（圖1）。
圖1：3D重構人類(lèi)CS8時(shí)期早期胚胎，CS8胚胎結構與空間轉錄組測序過(guò)程（上），3D重構點(diǎn)云圖與模式圖（下）
人的生命始于精子與卵子融合形成受精卵，受精卵經(jīng)歷卵裂形成囊胚，囊胚在6-7天時(shí)種植到母體子宮進(jìn)一步發(fā)育。第14天開(kāi)始，胚胎經(jīng)歷原腸運動(dòng)，胚胎后部細胞發(fā)生大規模定向遷移，并形成原條（Primitive Streak）。通過(guò)人類(lèi)原腸胚的3D重構，可以讓我們精確地看到每一種細胞在胚胎中的相對分布位置。將空間位置信息與細胞類(lèi)群信息、基因表達信息相結合，讓我們能夠更加精確地定義不同的細胞類(lèi)型，并且分析其與周?chē)毎淖饔藐P(guān)系。以中胚層細胞的形成為例，目前中胚層的遷移過(guò)程尚不清楚。
在這項研究中，借助3D重構胚胎，依據空間位置和特征基因進(jìn)行分析，研究者發(fā)現在原條位置上，各類(lèi)中胚層亞群，包括軸向中胚層（Axial Mesoderm）、近軸中胚層（Paraxial Mesoderm）、中間中胚層（Intermediate Mesoderm）、側板中胚層（Lateral Plate Mesoderm）、以及胚外中胚層前體細胞（Extraembryonic Mesoderm progenitor）等，沿著(zhù)頭端自尾端（A-P軸）的方向順利排列。這表明中胚層很有可能在尚未遷出原條時(shí)就已經(jīng)發(fā)生了細胞命運決定，并依據決定好的命運遷移到相應位置上。該工作填補了原腸胚階段人類(lèi)胚胎各細胞譜系發(fā)育知識空白。
更重要的是，3D重構的空間位置信息使得研究者們可以去探索原腸運動(dòng)過(guò)程中另外一個(gè)重要的事件，即體軸形成。哺乳動(dòng)物的軀體有三條體軸：頭-尾軸（A-P），背-腹軸（D-V），以及左-右軸（L-R），各種組織器官沿其依序排列。我們已知在脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)育過(guò)程中，主要依賴(lài)于一類(lèi)被稱(chēng)為組織中心（Organizer）的細胞作用，令軀體三條體軸逐漸建立。
該研究中關(guān)注了七條發(fā)育過(guò)程中的重要細胞信號通路（FGF/WNT/TGF-β/SHH/NODAL/BMP/RA pathway），并整合空間分布信息，分析了在軸向建立的過(guò)程中信號配受體等的表達情況，發(fā)現在該時(shí)期人類(lèi)胚胎尾部很可能存在一個(gè)和中部脊索類(lèi)似的組織中心，為窺探人類(lèi)極早期胚胎發(fā)育打開(kāi)了一扇全新的大門(mén)。
鑒于3D模型以論文圖片形式展示的挑戰，為了便于更多讀者理解和使用研究結果，論文作者們還同時(shí)建立并發(fā)布了可互動(dòng)共享網(wǎng)站：cs8.3dembryo.com
中國科學(xué)院動(dòng)物研究所和北京干細胞與再生醫學(xué)研究院于樂(lè )謙研究員、郭靖濤研究員、中國農業(yè)大學(xué)魏育蕾教授及中國科學(xué)院動(dòng)物研究所王曉琰博士為該論文的通訊作者，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所和北京干細胞與再生醫學(xué)研究院的王紅梅研究員為資深作者。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00357-X
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