臨床階段的TCE管線(xiàn)已經(jīng)司空見(jiàn)慣，但如果該TCE技術(shù)疊加了新的Buff，讓其可以拓展到更廣泛的適應癥，擁有更好的療效呢？

       昨日晚上，一家過(guò)去以專(zhuān)注于乙肝治療的Biotech——Vir Biotechnology（股票代碼：VIR）股價(jià)大漲58.17%，主要是由于兩條TCE實(shí)體瘤管線(xiàn)臨床I期數據的披露，除了CD3的靶點(diǎn)外，兩條TCE管線(xiàn)分別靶向Her2和PSMA。

       但更加值得關(guān)注的，或許是肽遮蔽技術(shù)在TCE單抗上的未來(lái)，國外的Janux（簡(jiǎn)稱(chēng)：JANX）和Vir相繼取得突破性進(jìn)展，那么國內外其他公司的情況和進(jìn)展又是如何？

       TCE與肽遮蔽技術(shù)

       TCE雙抗此前已經(jīng)進(jìn)行了非常多次的分析：一個(gè)雙抗可以分別把T細胞和腫瘤細胞進(jìn)行接合，從而促使T細胞對腫瘤細胞進(jìn)行殺傷。但如果運用到實(shí)體瘤上，有一個(gè)問(wèn)題尤其需要考慮：雙抗如果把T細胞和正常組織細胞進(jìn)行接合，對正常組織細胞進(jìn)行殺傷，那該如何是好？

       在這個(gè)基礎上，遮蔽肽技術(shù)得以誕生。如圖所示，遮蔽肽主要需要解決的問(wèn)題就是讓TCE雙抗在正常體內循環(huán)中將雙抗的抗體兩端用多肽鏈遮蔽起來(lái)，使其無(wú)法被體內T細胞以及正常組織細胞上的TAA識別，這樣的話(huà)就能避免TCE雙抗對正常組織細胞造成殺傷，對人體產(chǎn)生副作用。

       而遮蔽肽的linker在腫瘤微環(huán)境中，將會(huì )被腫瘤微環(huán)境中特定的酶進(jìn)行水解，上圖中的多肽鏈被切割掉，抗體的兩端都暴露出來(lái)，從而只在腫瘤微環(huán)境中針對性起作用。

       根據對pro-XTEN平臺的檢索，這里對一篇該平臺相關(guān)的文獻《Precision-activated T-cell engagers targeting HER2 or EGFR and CD3 mitigate on-target, off-tumor toxicity for immunotherapy in solid tumors》進(jìn)行拆解。

       XTEN即為用到的遮蔽性多肽，沒(méi)有經(jīng)過(guò)多肽遮蔽的TCE這里稱(chēng)之為uTCE。如圖所示，與未被遮蔽的HER2-uTCE相比，XTEN多肽遮蔽的存在使TCE對HER2的目標親和力降低了10倍，對CD3的目標親和力降低了約6倍。

圖片來(lái)源：《Precision-activated T-cell engagers targeting HER2 or EGFR and CD3 mitigate on-target, off-tumor toxicity for immunotherapy in solid tumors》

       遮蔽的保護作用意味著(zhù)劑量可以爬得更高。如下圖所示，對于未遮蔽的uTCE而言，MTD為0.033mg/kg per day，而遮蔽后達到了1mg/kg。

       臨床前的體外試驗以及動(dòng)物試驗都說(shuō)明，也許該種對TCE的改造策略會(huì )使得其在實(shí)體瘤內產(chǎn)生奇效，大大催化TCE在實(shí)體瘤領(lǐng)域的適應癥拓展。

       適應癥以及療效

       其中一條管線(xiàn)是靶向her2的VIR-5818。如圖所示，分為單藥使用以及與K藥聯(lián)用兩種方式，單藥使用從1μg/kg開(kāi)始爬坡，最后爬到了1mg/kg。

       患者基線(xiàn)如圖所示，I期是籃子實(shí)驗，乳腺癌患者占比16.5%，結直腸癌占比24.1%，胃癌及胃食管交界癌占比16.5%，拓展適應癥的方向為乳腺癌和消化道癌癥。當然，主要還是看her2的表達程度：her2達到IHC3＋程度的患者占比41.8%。

       患者此前治療線(xiàn)數上，本次臨床I期患者的治療線(xiàn)數非常之末，62%患者此前接受過(guò)三線(xiàn)及以上治療，25%患者接受過(guò)5線(xiàn)及以上治療。

       最終療效方面，總體來(lái)說(shuō)，接受VIR-5818劑量≥400 μg/kg的參與者中，50% (10/20)?的參與者在多種 HER2 陽(yáng)性腫瘤類(lèi)型中經(jīng)歷了劑量依賴(lài)性腫瘤縮小。

       重點(diǎn)提到了在結直腸癌中的療效，確認的PR達到了33%，在大于400μg/kg的亞組中，DCR達到了83%。

       安全性方面，大于等于三級的治療相關(guān)不良反應發(fā)生率為16.5%，CRS發(fā)生率極低，三級以上的CRS發(fā)生率為0，一級和二級的CRS分別為20.3%和10.1%?？傮w來(lái)說(shuō)，該管線(xiàn)由它的開(kāi)創(chuàng )新意義，目前，競爭對手JANX在her2方面還沒(méi)有進(jìn)行相關(guān)的布局。但PSMA，就是擁有遮蔽技術(shù)的TCE在實(shí)體瘤領(lǐng)域的必爭靶點(diǎn)了。

       給藥劑量爬坡如圖所示，QW方面從30μg/kg開(kāi)始爬坡，有18名患者爬到了1mg/kg。Q3W給藥周期亞組還在持續爬坡，目前已經(jīng)到了2mg/kg。

       患者基線(xiàn)上，此前接受的中位治療線(xiàn)數為4（3-6），入組患者全部發(fā)生了骨轉移。

       療效方面主要比較的是PSA較基線(xiàn)變化的水平。PSA是前列腺特異性抗原，其含量高低可以間接代表該藥物的療效。如圖所示，PSA降低百分之五十以上的比率為58%，有一名患者降低了90%以上，此外，可以看到療效的最佳劑量為200-400μg/kg之間。

       安全性方面，三級以上TRAE發(fā)生率為10%左右，CRS三級及以上沒(méi)有發(fā)生，一級發(fā)生率為16.7%，二級發(fā)生率為11.1%。沒(méi)有報道DLT的發(fā)生。

       安全性方面得到了非常不錯的驗證。

       此外，公司主動(dòng)將自身的療效與JANX進(jìn)行了對比，可以看到在CRS發(fā)生率方面達到了非常好的控制，這也是TCE單抗遮蔽肽技術(shù)開(kāi)發(fā)的初衷。在療效方面，最初的劑量爬坡方面，PSA降低50%和90%的比率相差不大，在之后更高劑量擴展方面有待繼續觀(guān)察，如今的安全性來(lái)看，爬到更高劑量是完全可行的。

       肽遮蔽選手概覽

       目前遮蔽肽技術(shù)較為知名的兩家biotech最近亮相了自身的臨床數據，JANX在前段時(shí)間亮相臨床數據也迎來(lái)了股價(jià)的暴漲，JANX進(jìn)入臨床階段的兩條管線(xiàn)為JANX-007和JANX-008，針對靶點(diǎn)分別為PSMA和EGFR，EGFR這個(gè)靶點(diǎn)VIR也在開(kāi)發(fā)，不過(guò)相關(guān)TCE還處于臨床前階段。

       不過(guò)客觀(guān)來(lái)說(shuō)，目前雖然PSA可以作為mCRPC適應癥一個(gè)不錯的指標，但最后的黃金指標仍然是患者的ORR和DCR。這方面JANX已經(jīng)公布了JANX-007的數據。肽遮蔽技術(shù)目前在美股biotech領(lǐng)域非?；馃?，除了JANX和VIR之外，CytomX（CTMX）也在這個(gè)領(lǐng)域有所深耕，其TCE靶向EGFR的管線(xiàn)目前公布了臨床Ia期數據，該管線(xiàn)與安進(jìn)進(jìn)行合作開(kāi)發(fā)。療效方面在胰腺癌方面有意想不到的驚喜，PR達到了33.3%。

       但今年年初該公司卻宣布了大裁員來(lái)精兵簡(jiǎn)政的消息。市值方面也不溫不火。把目光轉向國內，值得關(guān)注的是奧賽康和友芝友兩家的遮蔽肽技術(shù)。

       奧賽康擁有SmartKine?前藥技術(shù)平臺，其孵化的首條管線(xiàn)為ASKG315，靶向IL-15，通過(guò)前藥的設計技術(shù)，使本該半衰期短的細胞因子其半衰期大大延長(cháng)（avoid cytokine sink），并使得安全性得到了非常不錯的改善。IL-15的激活路徑如圖所示，可以對免疫細胞進(jìn)行激活，設計方面如圖所示，也是在腫瘤微環(huán)境中將linker切割，使得IL-15部分發(fā)揮免疫激活作用。

（圖片來(lái)源：SITC2022）

（圖片來(lái)源：華福證券研究所）

       該設計的巧思在于將IL-15這個(gè)效果不錯的免疫激活因子通過(guò)遮蔽的形式使得其能夠在人體循環(huán)中存活時(shí)間大大延長(cháng)，得以對腫瘤進(jìn)行免疫增強效應。

       ASKG915是PD-1/IL-15雙靶點(diǎn)融合蛋白，在A(yíng)SKG315基礎上更上一層樓，加了PD-1，對免疫細胞激活作用得到了質(zhì)的加強。

       目前兩條管線(xiàn)均處于I期臨床階段，靜待花開(kāi)。

       友芝友生物方面，主要關(guān)注其靶向EpCAM的ADC管線(xiàn)——CX-2051,EpCAM是一個(gè)在毒性上不容忽視的靶點(diǎn)（正常細胞中的表達），因此需要前藥遮蔽技術(shù)的設計。

       根據其自身披露的PPT，同樣該遮蔽肽的linker在腫瘤微環(huán)境中被相關(guān)酶類(lèi)切割，由ELISA檢測遮蔽肽遮蔽效率在100倍以上。

（CYTOMX官網(wǎng)PPT）

       結語(yǔ)：遮蔽肽的存在是為了彌補藥物在眾多問(wèn)題上的不足，例如TCE單抗的安全性，例如細胞因子的半衰期短。該技術(shù)的存在，讓許多原本不容易成藥的大分子，在成藥上成為了可能。國內的TCE雙抗是否會(huì )在遮蔽肽技術(shù)上帶來(lái)新的驚喜，也值得期待。