乳腺癌占全球所有新發(fā)癌癥病例的 11.7%，是全球最常見(jiàn)的癌癥之一。其中，三陰性乳腺癌（TNBC）因其侵襲性強、預后差和高轉移潛力，成為最兇險的乳腺癌亞型，5 年生存率僅為11%。
由于缺乏其他乳腺癌亞型的特異性分子靶點(diǎn)，傳統化療和靶向治療在 TNBC 中的療效明顯有限。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)有效的治療策略和藥物來(lái)改善 TNBC 患者的生存結局，降低死亡率。
2025年1月13日，上海中醫藥大學(xué)欒鑫、張衛東、張莉君等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Dual ferroptosis induction in N2-TANs and TNBC cells via FTH1 targeting: A therapeutic strategy for triple-negative breast cancer 的研究論文。
該研究發(fā)現了隱丹參酮（CTS）的一種衍生物小分子——CT-1，通過(guò)靶向 FTH1，誘導N2 型腫瘤相關(guān)中性粒細胞（N2 型 TAN）和三陰性乳腺癌（TNBC）細胞的雙重鐵死亡，從而為三陰性乳腺癌（TNBC）的治療帶來(lái)了新策略。
中性粒細胞作為具有抗炎功能的關(guān)鍵免疫細胞，在三陰性乳腺癌（TNBC）的發(fā)展、轉移和預后中發(fā)揮重要作用。腫瘤相關(guān)中性粒細胞（TAN）與 TNBC 的不良預后密切相關(guān)，其可分為兩種亞型：抗腫瘤 N1 型、促腫瘤 N2 型。
在 TNBC 的早期階段，N1 型 TAN 主要通過(guò)分泌 I 型干擾素（IFN-α）和通過(guò)白細胞介素-18（IL-18）激活自然殺傷（NK）細胞來(lái)抑制腫瘤生長(cháng)。但隨著(zhù) TNBC 的進(jìn)展，N2 型 TAN 占比增加。這些 N2 型 TAN 通過(guò)釋放中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）和上調增殖誘導配體（APRIL）促進(jìn) TNBC 細胞增殖。此外，它們還通過(guò)分泌趨化因子、（VEGF）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）促進(jìn)腫瘤血管生成。它們與循環(huán)腫瘤細胞（CTC）的相互作用也導致中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NET）的釋放，促進(jìn)血行轉移，增加肺轉移的風(fēng)險。
雖然阻斷或消除中性粒細胞浸潤腫瘤可在一定程度上抑制 TNBC 的生長(cháng)和轉移，但中性粒細胞是體內最豐富的免疫細胞，完全阻礙其遷移會(huì )損害整體免疫防御。因此，對 N2 型 TAN 的精準靶向和選擇性清除，成為 TNBC 治療方案開(kāi)發(fā)中的一個(gè)重要焦點(diǎn)。
鐵死亡（Ferroptosis）是一種受控的非凋亡細胞死亡新形式，以多不飽和磷脂的過(guò)度過(guò)氧化為特征，與多種生物學(xué)過(guò)程密切相關(guān)，包括鐵代謝、氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝以及谷胱甘肽、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）、磷脂和輔酶Q10的生物合成。在這些過(guò)程中，多不飽和脂質(zhì)含量是鐵死亡易感性的關(guān)鍵決定因素。
最近的單細胞轉錄組和全轉錄組分析揭示了 TAN 中參與鐵死亡調控的基因的富集和上調。脂質(zhì)積累在乳腺癌腫瘤組織中的 N2 型 TAN 中更為明顯，這些儲存的脂質(zhì)被轉移到腫瘤細胞，為其生長(cháng)和轉移提供燃料。這提示了我們，N2 型 TAN 可能特別容易發(fā)生鐵死亡。
TNBC 還表現出與鐵死亡相關(guān)的異?；虮磉_模式，包括鐵代謝相關(guān)的轉鐵蛋白受體和脂代謝相關(guān)的 ACSL4 表達上調，以及鐵輸出轉運蛋白的表達下調。這些失調的基因表達，特別是在鐵和脂質(zhì)代謝方面，為T(mén)NBC提供了大量的鐵和脂質(zhì)，使癌細胞特別容易受到鐵死亡誘導藥物的影響。
因此，確定一個(gè)能夠同時(shí)誘導 N2 型 TAN 和 TNBC 細胞發(fā)生鐵死亡的精準靶點(diǎn)，具有重要的治療意義。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現了一種小分子——CT-1，它是隱丹參酮（CTS）的衍生物，能夠有效抑制三陰性乳腺癌（TNBC）的生長(cháng)，同時(shí)顯著(zhù)降低腫瘤組織中 N2 型腫瘤相關(guān)中性粒細胞（N2 型 TAN）的比例。
此外，CT-1 在體外和體內均能誘導 N2 型 TAN 和 TNBC 細胞同時(shí)發(fā)生鐵蛋白自噬誘導的鐵死亡，其作用機制是通過(guò)靶向鐵蛋白重鏈-1（FTH1）并促進(jìn) NCOA4 與鐵蛋白的相互作用來(lái)實(shí)現的。
這些發(fā)現表明，CT-1 作為一種有前景的治療劑，能夠誘導 N2 型腫瘤相關(guān)中性粒細胞（N2 型 TAN）和三陰性乳腺癌（TNBC）細胞發(fā)生鐵死亡，為通過(guò)靶向 FTH1 治療三陰性乳腺癌提供了新策略。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00686-4
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