在細胞內，重要的生化過(guò)程發(fā)生在由磷脂層包裹的囊泡腔內或囊泡膜上。這些囊泡形成的隔室有助于在獨立的液體腔中進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的活動(dòng)，促進(jìn)物質(zhì)運輸、維持生命的代謝以及物質(zhì)儲存。
將功能性蛋白質(zhì)整合到這些膜中，能夠使囊泡能夠識別并融合到特定的膜上以釋放貨物。然而，脂質(zhì)膜施加的限制，包括滲透性差和物理屏障，給生物制劑的封裝和功能化帶來(lái)了挑戰。這些局限性阻礙了它們在疾病治療和貨物運輸方面的有效應用。
與脂質(zhì)囊泡和膜封閉囊泡不同，生物分子可通過(guò)液-液相分離（LLPS）形成無(wú)膜的液滴狀隔室，這種無(wú)膜的隔室，被定義為凝聚體（coacervate），在生命起源中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。
2025年1月13日，浙江大學(xué)藥學(xué)院顧臻、李洪軍、中國醫科大學(xué)附屬第一醫院劉福囝等人在 Nature 子刊 Nature Chemistry 上發(fā)表了題為：Coacervate vesicles assembled by liquid–liquid phase separation improve delivery of biopharmaceuticals 的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種由膽固醇修飾的 DNA 和組蛋白通過(guò)液-液相分離（LLPS）形成的凝聚體囊泡，這種凝聚體囊泡表面沒(méi)有膜結構，而是由高密度液體層和充滿(mǎn)水的空腔組成，可作為包括病毒顆粒、mRNA、細胞因子和多肽在內的各種生物制劑的多功能遞送載體，研究團隊進(jìn)一步證明了這種凝聚體囊泡能夠改善溶瘤病毒的遞送并在體內引發(fā)強大的抗腫瘤免疫反應。
之前的研究已經(jīng)觀(guān)察到了細胞內由液-液相分離（LLPS）形成的無(wú)膜細胞器。由于其易于跨膜傳遞、高效招募治療藥物以及保持有效載荷的生物活性，這些無(wú)膜隔室具有作為遞送平臺的巨大潛力。然而，體外液 - 液相分離（LLPS）組裝體的動(dòng)態(tài)結構特性往往由于聚結和解體而無(wú)法滿(mǎn)足長(cháng)期儲存和給藥的要求。
兩親分子的界面自組裝以及輔助表面活性劑的內源性重構被用于穩定凝聚體并調整其界面張力。值得注意的是，這些膜化隔室引發(fā)了人們對物理邊界限制擴散以及通過(guò)界面相互作用進(jìn)行復雜重構過(guò)程的擔憂(yōu)。
受囊泡隔室的啟發(fā)，研究團隊開(kāi)發(fā)一種基于核酸-蛋白質(zhì)復合體的液-液相分離囊泡組裝體（LLPS vesicular assembly），其在膽固醇修飾的單鏈 DNA（Chol-ssDNA）和組蛋白的特定組成下發(fā)生自組裝。
重要的是，該研究進(jìn)一步證明了這種凝聚體囊泡是由一層高密度液體層包裹且穩定的。凝聚體囊泡能夠在溫和條件下安全、有效地隔離包括病毒顆粒、mRNA、細胞因子、多肽在內的生物制藥并保持其生物活性，還能在體外和體內提高其輸送效率。
與容易出現聚集問(wèn)題的液滴狀凝聚體相比，凝聚體囊泡具有更出色的動(dòng)力學(xué)穩定性，使其成為生物制藥的多功能遞送載體。
具體而言，這種凝聚體囊泡遞送載體能夠通過(guò)不依賴(lài)受體而依賴(lài)能量的巨胞飲（macropinocytosis）作用，使溶瘤病毒（腺病毒 11 型）進(jìn)入腫瘤細胞的效率提高 48 倍。
在荷瘤小鼠模型中，研究團隊證明了凝聚體囊泡能夠納入溶瘤病毒，賦予其更強大的溶瘤功效，促進(jìn)溶瘤病毒的駐留和抗腫瘤免疫反應，從而抑制腫瘤生長(cháng)并增強生物治療的效果。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41557-024-01705-8
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