蛇咬傷中毒是一種毀滅性和被忽視的熱帶病，每年奪走 10 多萬(wàn)人的生命，并給數十萬(wàn)人造成了嚴重并發(fā)癥和長(cháng)期殘疾。三指毒素（three-finger toxin，3FTx）是眼鏡蛇蛇毒的劇毒成分，可引起多種病理癥狀，包括嚴重組織損傷以及對nAChR乙酰膽堿受體的抑制，中斷神經(jīng)-肌肉信號阻斷，從而導致危及生命的神經(jīng)毒性。
目前，蛇咬傷中毒的唯一治療方法是使用來(lái)自免疫動(dòng)物血漿的多克隆抗體的抗蛇毒血清，然而，這種療法價(jià)格高昂、難以生產(chǎn)，通常存在嚴重副作用風(fēng)險，而且對三指毒素的療效有限。
2025 年 1 月 15 日，蛋白質(zhì)設計先驅 David Baker 教授在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：De novo designed proteins neutralize lethal snake venom toxins 的研究論文。
該研究通過(guò)人工智能（AI）從頭設計出自然界中不存在的蛋白質(zhì)，能夠有效中和蛇毒中的劇毒成分，為開(kāi)發(fā)更安全、更有效、更經(jīng)濟且更易獲取的抗蛇毒療法帶來(lái)了新希望。
蛇咬傷中毒在許多發(fā)展中國家和地區構成了嚴重的公共衛生威脅，尤其是在撒哈拉以南非洲、南亞、巴布亞新幾內亞和拉丁美洲的資源匱乏地區。每年有超過(guò) 200 萬(wàn)起蛇咬傷中毒事件，導致 10 萬(wàn)人死亡，30 萬(wàn)人終身殘疾。這種中毒主要是由眼鏡蛇毒素中的三指毒素（three-finger toxin，3FTx）引起。
2017 年，世界衛生組織（WHO）將蛇咬傷中毒列為最優(yōu)先的被忽視的熱帶病。然而，目前用于改進(jìn)現有抗蛇毒血清療法的資源仍然有限。這些療法依賴(lài)于從超免疫動(dòng)物身上提取的血漿多克隆抗體，并輔以醫療和外科護理。
盡管抗蛇毒血清在挽救生命方面發(fā)揮了重要作用，但其高昂的生產(chǎn)成本以及偏遠地區冷鏈基礎設施不足的問(wèn)題阻礙了其可及性。在抗蛇毒血清的使用過(guò)程中，包括過(guò)敏性休克和發(fā)熱反應在內的嚴重不良反應構成了額外的挑戰。此外，由于抗三指毒素的中和抗體濃度不足，這些治療方法往往無(wú)法有效對抗神經(jīng)毒性和組織壞死。這種無(wú)效性源于 3FTx 在抗蛇毒血清生產(chǎn)動(dòng)物體內免疫原性有限，導致無(wú)法引發(fā)強烈的抗體反應。
基于抗體和非抗體的療法已在臨床前研究中得到測試，但這些分子類(lèi)型的開(kāi)發(fā)要么需要對動(dòng)物進(jìn)行免疫，要么需要開(kāi)發(fā)大型分子庫，這需要大量的篩選、選擇和優(yōu)化工作。
David Baker 團隊認為，相比傳統的抗蛇毒血清的開(kāi)發(fā)方法，從頭設計蛋白的方法更有優(yōu)勢。
首先，從頭設計蛋白質(zhì)無(wú)需依賴(lài)動(dòng)物免疫，所生成的蛋白質(zhì)可通過(guò)重組 DNA 技術(shù)進(jìn)行制造，從而可持續生產(chǎn)批次間更低差異的蛋白質(zhì)產(chǎn)品。
其次，基于計算的設計使我們能夠產(chǎn)生高親和力和特異性的結合蛋白，而不需要廣泛的實(shí)驗篩選程序，這些篩選程序通常依賴(lài)于純毒素，而從全蛇毒中分離或通過(guò)重組表達產(chǎn)生純毒素可能具有挑戰性。
第三，與大尺寸的抗體相比，從頭設計的蛋白質(zhì)尺寸更小，可以提供更強的組織穿透能力，從而實(shí)現快速中和毒素，更有效地中和局部組織損傷。
第四，從頭設計的蛋白質(zhì)具有更高的熱穩定性，可以使用低成本的微生物發(fā)酵策略生產(chǎn)，而且更容易運輸和長(cháng)時(shí)間存儲，有助于以更低的成本開(kāi)發(fā)和部署新的抗蛇毒血清療法。
因此，David Baker 團隊采用了他們之前開(kāi)發(fā)的基于人工智能的蛋白質(zhì)從頭設計方法——RFdiffusion，來(lái)設計針對三指毒素（3FTx）蛇毒毒素家族中的短鏈和長(cháng)鏈 α-神經(jīng)毒素以及細胞毒素的抗蛇毒血清。研究團隊探索了靶向單個(gè)天然毒素以及代表一類(lèi)毒素分子的共識毒素的結合劑的設計，因為針對后者的結合劑可能具有更廣泛的中和活性。
具體來(lái)說(shuō)，該研究使用 RFdiffusion 從頭設計能夠結合 3FTx 家族的短鏈和長(cháng)鏈α-神經(jīng)毒素和細胞毒素。只需有限的實(shí)驗篩選，研究團隊獲得了具有顯著(zhù)熱穩定性、高親和力以及與計算模型近乎原子水平一致性的蛋白質(zhì)。
該研究中從頭設計的蛋白質(zhì)在體外有效中和了所有三個(gè) 3FTx 亞家族，并保護小鼠免受致死性神經(jīng)毒素攻擊。這些從頭設計的強效、穩定且易于制造的蛇毒中和蛋白，為更安全、更具成本效益且更易獲取的下一代抗蛇毒血清療法奠定了基礎。
短期內，傳統的抗蛇毒血清仍將是蛇咬傷中毒患者的主要治療方法，但這些 AI 從頭設計的抗蛇毒蛋白可以作為現有治療方法補充或提高其療效。此外，同樣的設計方法還可以擴展到蛇咬傷中毒以外的其他缺乏有效療法的疾病，包括病毒感染、自身免疫疾病等等。
研究團隊表示，除了蛇咬傷中毒之外，這項研究突出了基于人工智能的計算設計能夠大幅降低被忽視的熱帶病療法開(kāi)發(fā)的成本和資源需求，從而幫助實(shí)現藥物發(fā)現和開(kāi)發(fā)的普及，特別是在資源有限的情況下。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08393-x
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