哺乳動(dòng)物內胚層通過(guò)復雜的細胞命運決定過(guò)程發(fā)育為呼吸系統、消化系統以及多個(gè)附屬器官。然而，對于這些器官發(fā)生的早期細胞分化過(guò)程，尤其是胚胎第8.5天（E8.5）至第9.5天（E9.5）的關(guān)鍵階段，目前仍缺乏全面的理解。
2025 年 1 月 16 日，北京大學(xué)基礎醫學(xué)院、女性生育力促進(jìn)全國重點(diǎn)實(shí)驗室、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心徐成冉團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Spatiotemporal and genetic cell lineage tracing of endodermal organogenesis at single-cell resolution 的研究論文。
該研究整合遺傳追蹤、單細胞分析及高分辨率成像技術(shù)，在單細胞分辨率下全面解析了哺乳動(dòng)物內胚層的器官發(fā)生過(guò)程，提出了新的內胚層細胞分化模型，為發(fā)育生物學(xué)和再生醫學(xué)研究提供了重要的理論支持。
在這項最新研究中，研究團隊設計了創(chuàng )新性的遺傳追蹤編碼，結合單細胞轉錄組測序（scRNA-seq）和時(shí)間序列成像技術(shù)，對 14 個(gè)內胚層亞區的譜系軌跡及空間分布進(jìn)行了精準分析。
該研究的核心發(fā)現：
1、創(chuàng )新的遺傳追蹤編碼：研究團隊利用 Cre-loxP 系統開(kāi)發(fā)了 9 種轉基因小鼠品系，實(shí)現了對 14 個(gè)內胚層亞區的單獨追蹤與標記。通過(guò)熒光蛋白標記，這些編碼使每個(gè)內胚層亞區的遺傳身份清晰可辨。
2、揭示內胚層的多潛能與多起源現象：通過(guò)單細胞轉錄組測序和譜系親和指數（Lineage Affinity Index，LAI）分析，研究發(fā)現大多數內胚層亞區具有多種發(fā)育潛能。同時(shí)，器官原基發(fā)育表現出廣泛的多起源現象。例如，肺、胃、肝、胰腺、小腸和大腸等器官均由多個(gè)亞區共同貢獻，揭示了器官發(fā)生過(guò)程中廣泛的多起源現象。
3、器官發(fā)生的空間模式：通過(guò)高質(zhì)量的成像技術(shù)進(jìn)一步解析了內胚層器官發(fā)生的空間軌跡，發(fā)現器官發(fā)生在空間上呈現“混合型”和“拼接型”兩種模式?；旌闲停ㄈ绶魏透危╋@示不同來(lái)源細胞的混合分布，而拼接型（如胃腸道）表現為不同來(lái)源細胞在空間上的區域拼接。
4、重新定義胰腺發(fā)育路徑：研究揭示了胰腺的多元發(fā)育路徑，發(fā)現早期胰腺內分泌細胞直接來(lái)源于內胚層細胞，而非傳統觀(guān)點(diǎn)中的胰腺祖細胞。
總的來(lái)說(shuō)，該研究全面繪制了內胚層器官發(fā)生的時(shí)空軌跡，提出了混合型和拼接型兩種器官空間分布模式，為經(jīng)典的細胞分化模型提供了全新視角。這些發(fā)現不僅為發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域的基礎理論研究奠定了堅實(shí)基礎，還為再生醫學(xué)中的器官再造以及高級類(lèi)器官模型的開(kāi)發(fā)提供了重要參考。
北京大學(xué)基礎醫學(xué)院博士生李可冉、八年制本科生余佩隆以及前沿交叉學(xué)科研究院PTN項目博士生鄭奇棋為論文共同第一作者，北京大學(xué)基礎醫學(xué)院徐成冉教授為論文通訊作。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01425-9
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