2025上海兩會(huì )期間，一些來(lái)自北京、上海醫療界的政協(xié)委員們提到，某些集采藥品比如國產(chǎn)麻藥、降壓藥、瀉藥存在藥效不穩定的問(wèn)題，呼吁給原研藥留出通道。

這是一次不同尋常的情況：臨床醫生集體公開(kāi)表達對集采中選藥物療效的意見(jiàn)。

國家醫保局快速做出反應。1月19日，國家醫保局官網(wǎng)公布《關(guān)于請協(xié)助做好當面聽(tīng)取集采藥品相關(guān)意見(jiàn)的函》，下發(fā)至上海醫保局，要求牽頭“獲取集采藥品臨床使用實(shí)效第一手直接證據…重點(diǎn)收集有臨床數據支撐、有統計學(xué)差異的質(zhì)量和藥效問(wèn)題線(xiàn)索”。

這次的爭議并不是新鮮事。去年9月，一篇關(guān)于“進(jìn)口阿奇霉素遍尋不到，國產(chǎn)仿制藥療效有限”的文章同樣被推上熱搜。（參考：原研藥在醫院“消失”背后）

輿論爭議被引向國家集采。從2018年實(shí)行“4+7”帶量采購以來(lái)，大量藥品低價(jià)中標，原研藥在價(jià)格競爭下漸漸退出醫院市場(chǎng)。在去年的第十批集采中，降價(jià)幅度再次成為關(guān)注點(diǎn)，平均降幅超70%，原研藥企無(wú)一中標；其次是在DRG/DIP制度下，醫院采取嚴格控費的處方標準，即便原研藥可入院，但因為價(jià)格高在院內很難被開(kāi)具。

因此，本篇文章希望對以下問(wèn)題進(jìn)行探討：

集采的仿制藥真的普遍存在質(zhì)量問(wèn)題嗎？

如果不是，患者普遍反映的用藥感受“降級”從何而來(lái)？

這次輿情反應了集采制度中的哪些問(wèn)題？未來(lái)在規則設置上該如何解決？

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醫生主觀(guān)感受不一，期待數據說(shuō)話(huà)

2021年，首都醫科大學(xué)宣武醫院受?chē)裔t保局委托，開(kāi)展真實(shí)世界研究，評價(jià)了38個(gè)廠(chǎng)牌的中選仿制藥，研究結果顯示中選仿制藥的臨床療效和安全性與原研藥相當。

但這個(gè)結果與部分臨床醫生的用藥體感似乎相悖。

上海政協(xié)委員、瑞金醫院普外科主任鄭民華這次直言：“麻藥不睡、血壓不降、瀉藥不瀉。”

部分醫生們的個(gè)體感受，和這些京滬醫生政協(xié)委員們的意見(jiàn)相合。中部地區一位資深麻醉科醫生也表示，集采后，用于全麻的靜脈麻醉藥用量大了；局麻也一樣，麻藥用于人體硬膜外的時(shí)候，出現局部感覺(jué)缺失（即“麻不上”）的幾率增加。

而當“麻不上”的時(shí)候，醫生就需要加大麻藥劑量，“局麻藥都是玻璃瓶裝，醫生開(kāi)瓶受藥（受瓶裝材料工藝影響到藥劑效果的藥）的幾率大大增加”，這也會(huì )影響到用藥效果。

北方地區一名醫護人員表示，由于麻藥藥效不穩，許多手術(shù)中“麻醉麻不上，或是病人還能感覺(jué)到開(kāi)刀的感覺(jué)”。而醫生加大麻藥劑量后，手術(shù)后“又麻得醒不來(lái)”，患者醒來(lái)的時(shí)間點(diǎn)延后。

但一些醫生也表示，在集采前，使用麻醉藥時(shí)也會(huì )出現相同問(wèn)題。集采后，當同一種品牌的藥數量增多，在醫生的感受中，不良反應的概率會(huì )上升。“尤其當醫生喪失了其他藥品的選擇權時(shí)，這種感覺(jué)會(huì )強化”。

還有一些科室，比如腫瘤科，一時(shí)較難判斷集采前后藥物的效果是否有變化。

有中部城市的外科醫生稱(chēng)，集采后，一些腫瘤化療藥出現藥效不穩的問(wèn)題，“過(guò)去使用化療藥的患者，一年里也沒(méi)幾個(gè)過(guò)敏的?，F在查房發(fā)現，藥物過(guò)敏、化療藥過(guò)敏的情況增多。”

不過(guò)，中南部一名基層腫瘤醫生表示，“化療藥物集采后過(guò)敏情況在我們醫院很少”“療效不好評估，畢竟腫瘤治療影響因素比較多”。

一名一線(xiàn)城市三甲醫院腫瘤外科醫生也認為，集采后化療藥療效明顯下降的說(shuō)法“可能有點(diǎn)過(guò)了”，因為化療藥至少要過(guò)幾個(gè)月甚至一兩年、兩三年后才能感覺(jué)到生存情況上的變化。

北京大學(xué)腫瘤醫院消化道腫瘤VIP-2病區主任、主任醫師張曉東指出，多數化療藥的療效本來(lái)就在40%-50%左右，因此集采后的藥效變化是不好判斷的。至于卡培他濱、奧沙利鉑集采后的藥效變化和過(guò)敏反應，張曉東沒(méi)有感覺(jué)到有太明顯的變化，“奧沙利鉑的過(guò)敏反應，原研本來(lái)也是有的，一般發(fā)生在化療4~5個(gè)周期的時(shí)候會(huì )出現過(guò)敏反應，表現為輸注奧沙利鉑后出現憋氣，心慌等不適，有的還有血液動(dòng)力學(xué)變化。”

不管對集采藥療效的感覺(jué)如何，多數醫生表示，這些感覺(jué)都是經(jīng)驗的、主觀(guān)的，沒(méi)有確切的相關(guān)數據統計。“尤其腫瘤復發(fā)率沒(méi)法像麻藥、過(guò)敏這么直觀(guān)，只能是醫生自己心里有桿秤。”

“我們也沒(méi)法說(shuō)是原研好還是國產(chǎn)好，因為我沒(méi)有數據，不能睜著(zhù)眼胡說(shuō)。”張曉東指出，原研藥和國產(chǎn)藥的“頭對頭試驗”耗費成本將巨大，無(wú)論是相關(guān)部門(mén)還是藥企，都沒(méi)有動(dòng)力去做。

“我們只能憑我們的經(jīng)驗去管理病人，患者問(wèn)我們只能是模模糊糊地說(shuō)有條件就用進(jìn)口的，沒(méi)條件就國產(chǎn)的。”張曉東表示，她希望一些國產(chǎn)仿制藥的相關(guān)數據能夠更公開(kāi)透明，比如因為藥瓶工藝不同而導致藥物掛壁劑量的差異等等，讓醫生在選擇藥物時(shí)能有更多參考。

上述腫瘤外科醫生也表示，希望最終“一切要拿數據說(shuō)話(huà)”“要有用數據去直面的勇氣”，而不希望最終事情演變成“情緒一上來(lái)，跳過(guò)事實(shí)驗證的步驟，直接進(jìn)入到?jīng)Q策階段”。

“這件事情原來(lái)似乎是不可以被討論的，現在變成可以被討論的，那就是一個(gè)巨大的進(jìn)步。那既然可以被討論，咱們就講事實(shí)、擺證據。用科學(xué)去討論它，避免用情緒去討論它，這會(huì )是對咱們醫療事業(yè)真正的推動(dòng)。”他表示。

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缺失的用藥選擇權

在集采藥物受爭議的同時(shí)，尋找原研藥的呼聲越來(lái)越高。但現行的集采、掛網(wǎng)、醫?？己说拳h(huán)節接力作用下，部分原研藥出局是不可避免的結局。

臨床之外，醫護也普遍感覺(jué)到了集采要求帶來(lái)的壓力，“如果之前用的國產(chǎn)藥A未中選，醫院就得按照醫保要求采購集采中選藥物B。如果醫院堅持采購A，醫保就會(huì )開(kāi)始查為什么用的集采藥的比例不夠。”

醫保部門(mén)鼓勵優(yōu)先使用集采中選藥品和耗材，對于集采中標品種，醫院的帶量采購是按照不低于上年度藥品實(shí)際使用量的70%-80%采購，完成不了會(huì )影響下一年的醫?；饟芨?。 

不過(guò)，不同地區、不同醫院的情況也有區別。一位一線(xiàn)城市三甲醫院的疼痛科醫生表示，該地區“目前還沒(méi)完全體現出這些弊病，我們原來(lái)用的藥都還有”。但疼痛科是個(gè)小科室，“暫時(shí)還有選擇空間，不知道將來(lái)怎么樣？”

張曉東所在的北大腫瘤醫院，經(jīng)常有外地患者在當地買(mǎi)不到原研藥，就來(lái)問(wèn)該醫院是否提供原研藥。她只能回答，因為集采的相關(guān)要求，只有不走醫保的VIP病房可以申請用原研藥；普通病房要走醫保，需要完成集采任務(wù)后才能用原研藥，“因為我們醫院患者多，到9-10月能完成集采，到時(shí)候就可以用原研藥”。她呼吁政策能給患者更多的用藥選擇權。

一名一線(xiàn)城市的公立三甲腫瘤醫院醫護稱(chēng)，因為民營(yíng)醫院能開(kāi)出原研藥，所以引流了醫院一部分的患者。

即使醫院完成集采任務(wù)的情況下，醫生開(kāi)高價(jià)原研藥依然受到限制。

集采未中選的原研藥在各省集中采購平臺掛網(wǎng)時(shí)，要接受采購平臺的一些價(jià)格限制。2018年，上海最先對于掛網(wǎng)價(jià)設置綠線(xiàn)參考、黃線(xiàn)提醒和紅線(xiàn)攔截的三級標準。價(jià)格一旦超過(guò)紅線(xiàn)價(jià)，議價(jià)結果將無(wú)法校驗通過(guò)，相當于“掛網(wǎng)”失敗。后來(lái)上海的紅線(xiàn)價(jià)格被各省所采用。

企業(yè)端受到掛網(wǎng)價(jià)紅線(xiàn)限制，醫院端則受到醫保支付限制。DRG/DIP（按疾病診斷相關(guān)分組/按病種分值付費）制度下，醫院面臨成本控制壓力。原研藥通常價(jià)格較高，使用原研藥可能導致醫院成本增加，尤其是在醫保支付額度固定的情況下，超出部分大比率需要醫院自行承擔，醫院可能面臨虧損風(fēng)險。

其實(shí)患者在藥品療效差不多的情況下，理應更青睞于便宜的同種藥品。全球各國都在用高質(zhì)量仿制藥替代原研藥的方式，應對醫療成本上升的壓力。

醫生和患者對原研藥的傾向，不完全來(lái)自長(cháng)期用藥養成的心理依賴(lài)，也源于對國產(chǎn)仿制藥的不信任。

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集采中標藥品真比原研藥差嗎

目前，在我國，決定一款仿制藥能否上市的標準是一致性評價(jià)。這項從2016年開(kāi)始實(shí)施的規定，確保了國產(chǎn)仿制藥在藥品質(zhì)量和生物等效性上能夠安全有效地替代原研藥。

之所以現實(shí)中會(huì )出現“仿制藥更差”的感覺(jué)，原因在于生物等效性評價(jià)允許存在一定的可偏差范圍，其生物利用度在原研藥的80%-125%之間即可認定等效。這其中可能存在45%的差異空間，對患者的用藥感受帶來(lái)不同影響。

同時(shí)，也有一些臨床研究指出生物等效性相似的仿制藥與原研藥療效存在差異。比如關(guān)于阿托伐他汀的薈萃分析，就顯示出仿制藥在改善TC/TG水平方面不及原研藥。

但事實(shí)上，在世界大部分國家，臨床等效并不是仿制藥過(guò)評的必要標準，80%-125%的偏差范圍也被普遍采用。以美國為例：FDA對于大部分小分子藥物，主要依靠體外藥代動(dòng)力學(xué)數據和生物等效性研究來(lái)驗證仿制藥與原研藥的臨床等效性。然而，對于一些生物藥品（如生物類(lèi)似藥），FDA則會(huì )要求公司提供更多的臨床數據來(lái)證明其等效性。

一名三甲醫院的醫生表示，仿制藥與原研藥效果不同的藥物，所占比例并不是很大。對此確實(shí)需要更多的臨床驗證數據。“大部分過(guò)評仿制藥都能滿(mǎn)足絕大部分患者的90%的需要。當然，市場(chǎng)上一定存在特殊患者和特殊需求，依然要給他們留有一定的選擇空間。”

一位仿制藥企的企業(yè)家表示，造成仿制藥糟糕用藥體驗的另一個(gè)原因，在于現實(shí)中一些藥企存在更換輔料行為。“確實(shí)存在這樣的情況：過(guò)評時(shí)用的是原研輔料，過(guò)評后再換成國產(chǎn)輔料。”一名仿制藥廠(chǎng)的管理者說(shuō)到。“但是即使是國產(chǎn)輔料，也要做相容性試驗，最終還是要符合質(zhì)量標準。”

在這名企業(yè)家看來(lái)，一些患者的感受并不能代表普遍情況。“一些同樣的國產(chǎn)仿制藥在集采之前、在沒(méi)有過(guò)評標準的時(shí)候就存在。在它沒(méi)有監管賣(mài)得又貴的時(shí)候，沒(méi)人說(shuō)過(guò)有問(wèn)題；現在有了監管、賣(mài)得更便宜了，怎么問(wèn)題就突然出現了？這種說(shuō)法本身帶著(zhù)邏輯錯誤。”

但歷史上，仿制藥因為質(zhì)量問(wèn)題被撤網(wǎng)的案例并不罕見(jiàn)。如2020年，一家知名企業(yè)的甲氧氯普胺注射液在穩定性試驗中未通過(guò)，存在藥物效力下降的問(wèn)題，相關(guān)批次藥品被召回。

目前，仿制藥企業(yè)越來(lái)越低的利潤空間，也在無(wú)形中增加了部分企業(yè)通過(guò)“偷工減料”來(lái)節省成本的可能性。以第十批集采當中的某注射液為例：以市場(chǎng)規模計算，每個(gè)中標企業(yè)平均可分得40萬(wàn)元/年，而參與投標的20多家企業(yè)，在一致性評價(jià)這個(gè)環(huán)節總投入不少于8000萬(wàn)元。

對此，全國政協(xié)經(jīng)濟委員會(huì )副主任、中國國際經(jīng)濟交流中心理事長(cháng)畢井泉曾發(fā)文呼吁，“為了堅定對國產(chǎn)仿制藥的信心，確保仿制藥與原研藥質(zhì)量療效一致，切實(shí)防止把一致性評價(jià)變成‘一次性評價(jià)’”。“一次性評價(jià)”意味著(zhù)仿制藥在通過(guò)一致性評價(jià)后，其質(zhì)量和療效的監管就被忽視，不再進(jìn)行持續的監督和評估。

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集采規則應如何細化

去年10月份的國家第十批集采，降價(jià)又成為最主要關(guān)鍵詞。

一些并不反對集采的產(chǎn)業(yè)界人士表示，集采確實(shí)能解決以往藥品購銷(xiāo)的“不正當”的問(wèn)題，但集采規則要進(jìn)一步細化，以保證擠出水分的同時(shí)，不傷害產(chǎn)業(yè)。

以第十批集采當中的多巴酚丁胺注射液為例，按照本次參與集采的主流規格100毫克來(lái)算，報量有100多萬(wàn)支。參與投標的企業(yè)有二十幾家，最后八家企業(yè)中標，中標價(jià)格平均在3元/支左右，總共市場(chǎng)規模300萬(wàn)元左右。每個(gè)中標企業(yè)平均可分得40萬(wàn)元/年。

“一家藥企在一個(gè)品種一致性評價(jià)環(huán)節要投入600萬(wàn)左右，100個(gè)藥品就是6個(gè)億。結果通過(guò)一致性評價(jià)后，幾十家在卷幾塊錢(qián)幾毛錢(qián)的利潤。“一位仿制藥企高管分析了仿制藥競爭過(guò)于激烈的原因，“大家在完全盲目的情況下立項，自己認為哪些藥品有價(jià)值就做什么，導致一些品種比如氨溴索、苯磺酸氨氯地平等等，有超過(guò)一百家企業(yè)在做一致性評價(jià)。“

其中造成研發(fā)資源的浪費、行業(yè)的惡性競爭姑且不談。這類(lèi)藥品原本利潤就很低，但屬于臨床必需，于是很少藥企愿意生產(chǎn)，進(jìn)入急搶救和短缺藥目錄。在帶量采購的鼓勵下，有更多藥企愿意生產(chǎn)。但大幅降價(jià)，使其回到原來(lái)的低利潤水平上，最糟糕的結果是藥企不再生產(chǎn)，再次成為短缺藥。

山東省方明藥業(yè)的總經(jīng)理趙鋌，是一位在仿制藥領(lǐng)域二十余年的企業(yè)家，曾經(jīng)為短缺藥問(wèn)題寫(xiě)過(guò)不少專(zhuān)業(yè)文章。他認為：“集采最好能夠為藥企設立最低保護價(jià)，在考慮盈利率的時(shí)候，也需要照顧到絕 對盈利額。定價(jià)100元的藥品當然要壓價(jià)，即使降幅達到80%，他還有盈利。但是一塊錢(qián)的藥品，就算20%降幅，也不剩什么利潤。集采不能盯著(zhù)原本定價(jià)很低普藥砍價(jià)，生產(chǎn)1元每支的企業(yè)用于購買(mǎi)生產(chǎn)和檢驗設備的成本、人工成本，并不比生產(chǎn)100每支的企業(yè)的成本低。”