CD8+ T 細胞，也稱(chēng)為細胞毒性 T 淋巴細胞，通過(guò)識別并響應 MHC I 分子呈遞的抗原，發(fā)揮抗腫瘤和抗感染功能。CD8+ T 細胞在發(fā)揮功能前必須經(jīng)過(guò)活化，活化后的 CD8+ T 細胞高表達活化性受體，獲得殺傷性效應功能以及增殖潛力，與幼稚型 CD8+ T 細胞相比，它們在 DNA 甲基化、組蛋白修飾和染色質(zhì)可及性上展現出不同的表觀(guān)遺傳特征。隨著(zhù) 3C、4C 以及 Hi-C 等染色質(zhì)構象捕獲技術(shù)的不斷進(jìn)步，染色質(zhì)三維結構逐漸被解析，并被發(fā)現在胚胎發(fā)育、癌癥發(fā)生以及免疫細胞分化等關(guān)鍵生物學(xué)過(guò)程中扮演著(zhù)重要角色。然而，CD8+ T 細胞活化染色質(zhì)三維結構變化以及調控三維染色質(zhì)結構促進(jìn) CD8+ T 細胞活化的機制仍未被系統和深入地研究。
2025 年 1 月 16 日，董晨教授團隊在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：TRIM28 is an essential regulator of three-dimensional chromatin state underpinning CD8+ T cell activation 的研究論文。
該研究揭示了 TRIM28 在 CD8+ T 細胞活化過(guò)程中三維染色質(zhì)狀態(tài)的關(guān)鍵調控作用，為理解 CD8+ T 細胞的免疫活化機制提供了新的視角，并為開(kāi)發(fā)針對腫瘤和感染的新型免疫治療策略提供了潛在的靶點(diǎn)。
在這項項研究中，董晨團隊通過(guò)一系列實(shí)驗，包括對小鼠 CD8+ T 細胞的 ATAC-seq、Hi-C 等技術(shù)手段的應用，發(fā)現 CD8+ T 細胞活化伴隨著(zhù)顯著(zhù)的三維基因組結構重塑。具體而言，研究顯示在 CD8+ T 細胞活化過(guò)程中，其染色質(zhì)三維結構經(jīng)歷了顯著(zhù)的重塑，A/B 區域中有 6.9%、拓撲關(guān)聯(lián)域中有 24% 以及染色質(zhì)環(huán)中有 85% 的結構發(fā)生了重組。這些變化與基因轉錄的調控密切相關(guān)，對于 CD8+ T 細胞的活化和效應功能至關(guān)重要。
進(jìn)一步的研究發(fā)現，TRIM28 蛋白在這一過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)核心作用。TRIM28 缺失顯著(zhù)抑制 CD8+ T 細胞的活化，具體表現為活化性受體表達降低，效應細胞因子分泌減少和細胞凋亡增加。同時(shí)，TRIM28 缺失損害了 CD8+ T 細胞的抗腫瘤和抗感染能力。機制方面，TRIM28 缺失顯著(zhù)影響活化 CD8+ T 細胞的染色質(zhì)三維結構重組。CTCF 和 TRIM28 在 CD8+ T 細胞活化相關(guān)的基因存在共定位。接著(zhù)研究發(fā)現，CTCF 招募 TRIM28 后通過(guò) TRIM28 結合 Cohesin 促進(jìn)染色質(zhì)環(huán)的形成，從而調控 T 細胞活化相關(guān)的基因表達。
這些發(fā)現不僅揭示了 TRIM28 在 CD8+ T 細胞活化中的關(guān)鍵作用，還為開(kāi)發(fā)針對腫瘤和感染的新型免疫治療策略提供了潛在靶點(diǎn)。通過(guò)調節 TRIM28 的功能，有望增強 CD8+ T 細胞的活性，從而提高機體對腫瘤和病原體的免疫應答能力。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43018-024-00892-0
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