生物催化在細胞代謝和生物制造中扮演著(zhù)至關(guān)重要的角色，多酶級聯(lián)催化被廣泛應用于醫藥、食品和工業(yè)等領(lǐng)域。自然界中，多酶復合體的空間結構通常被精細調控以控制催化反應速率。受自然啟發(fā)，研究人員通過(guò)融合酶、蛋白支架和核酸支架等多種組裝策略來(lái)構建人工多酶復合體，從而提高級聯(lián)反應的催化效率。然而，人工多酶復合體的空間構效關(guān)系困擾學(xué)界 50 多年，人工多酶組裝只能依賴(lài)于實(shí)驗試錯，還沒(méi)有相應的理性設計工具，限制了其應用。
2025 年 1 月 24 日，上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院/張江高等研究院合成科學(xué)創(chuàng )新研究中心倪俊團隊在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Rational multienzyme architecture design with iMARS 的研究論文，
該研究揭示了多酶空間鄰近性和效率的“密碼”，解決了 50 多年以來(lái)多酶組裝無(wú)標準的難題，實(shí)現人工多酶復合體序列到功能的理性設計。
在這項最新研究中，研究團隊通過(guò)高通量測試及空間結構預測，解析了人工多酶復合體的空間構效關(guān)系，初步破譯了多酶空間鄰近性和效率的“密碼”，發(fā)現融合酶的空間距離和通道角度是影響催化效率的關(guān)鍵因素。
基于此，研究團隊開(kāi)發(fā)了一種人工多酶復合體理性設計工具——iMARS，內置包含上千種不同性質(zhì) linker 的數據庫，通過(guò) ParaFold 進(jìn)行高通量蛋白質(zhì)結構預測，并基于分子對接和 CAVER 等工具進(jìn)行計算和 DO Score 打分篩選，實(shí)現了從氨基酸序列到人工多酶復合體相對活性的快速預測。
研究團隊在白藜蘆醇、香蘭素和麥角硫因等化合物的生物合成，以及 PET 塑料的生物降解中探究了 iMARS 方法在不同應用場(chǎng)景中的設計能力。
其中，設計的最佳融合酶相較游離酶使得工程大腸桿菌的白藜蘆醇產(chǎn)量提升了 45.1 倍，并在釀酒酵母和光合微生物藍藻中也進(jìn)行應用，表明了 iMARS 作為分子水平的設計工具可廣泛適用于不同宿主細胞。在 PET 塑料的體外生物降解實(shí)驗中，掃描電子顯微鏡（SEM）觀(guān)察到設計的融合酶對 PET 薄膜的降解侵蝕痕跡更加顯著(zhù)。在麥角硫因合成的分批補料發(fā)酵過(guò)程中，包含優(yōu)化設計融合酶的工程菌株的生產(chǎn)效率達到最高水平，展現了 iMARS 在生物制造工業(yè)化中的潛力。
目前，iMARS 可在線(xiàn)使用（http://www.imars-lumybio.com/），為研究人員快速設計多酶復合體提供了便利。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究基于多種深度學(xué)習軟件開(kāi)發(fā)，體現了人工智能對于生物學(xué)的推動(dòng)作用。對于多酶復合體“創(chuàng )造、學(xué)習和設計”的過(guò)程也體現了合成生物學(xué)“造物致知、造物致用”的理念。該研究開(kāi)發(fā)的 iMARS 工具是首個(gè)人工多酶復合體的理性設計工具，標志著(zhù)多酶組裝從依賴(lài)實(shí)驗試錯法邁向理性設計的新紀元，將推動(dòng)合成生物學(xué)和生物制造的快速發(fā)展，對醫藥、食品和工業(yè)等領(lǐng)域具有重要意義。
上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院、微生物代謝國家重點(diǎn)實(shí)驗室、張江高等研究院合成科學(xué)創(chuàng )新研究中心倪俊副教授為論文通訊作者，上海交通大學(xué)博士生王嘉偉為論文第一作者，上海交通大學(xué)為第一單位。上海交通大學(xué)教授趙一雷和上海光玥生物科技有限公司孟詩(shī)雨為本研究提供了重要支持。本論文研究獲得了國家自然科學(xué)基金、科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃和光玥生物的支持。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01471-5
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