反義寡核苷酸（ASO）是一種短的合成核酸分子，被設計為與細胞內的目標 mRNA 序列互補，以影響 RNA 加工和/或改變蛋白質(zhì)表達水平。目前，美國已批準了十幾種不同的 ASO 用于治療各種疾病。
ASO 已成為治療遺傳疾病的一種特別有吸引力的策略。然而，盡管前景令人鼓舞，但個(gè)性化 ASO 的設計和臨床前評估所需的時(shí)間和成本巨大，阻礙了這一策略的更廣泛應用。
誘導多能干細胞（iPSC）已成為模擬發(fā)育過(guò)程和剖析疾病病理的強大工具。近期，從患者來(lái)源的誘導多能干細胞生成三維類(lèi)器官技術(shù)取得了顯著(zhù)進(jìn)展，進(jìn)一步拓展了這些細胞系統的應用潛力。然而，目前建立患者來(lái)源的誘導多能干細胞模型的方法可能耗時(shí)且成本高昂。這些局限性常常阻礙患者來(lái)源模型充分發(fā)揮其針對所取材患者的治療潛力。
2025年1月22日，堪薩斯城兒童慈善醫院的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Rapid and scalable personalized ASO screening in patient-derived organoids 的研究論文。
該研究展示了一種快速、可擴展的平臺，用于生成患者來(lái)源的類(lèi)器官模型，并利用這些模型進(jìn)行個(gè)性化 ASO 療法的臨床前評估。該平臺為罕見(jiàn)遺傳病的個(gè)性化治療提供了新的工具和方法，具有廣泛的臨床應用潛力。
以下是 DeepSeek 提供的論文總結（經(jīng)過(guò)生物世界修正）：
這篇論文題為：Rapid and scalable personalized ASO screening in patient-derived organoids（在患者來(lái)源的類(lèi)器官中進(jìn)行快速且可擴展的個(gè)性化 ASO 篩選），發(fā)表在 Nature 雜志上。該論文的主要研究?jì)热菔情_(kāi)發(fā)了一種快速、可擴展的平臺，用于生成患者來(lái)源的類(lèi)器官模型，并利用這些模型進(jìn)行個(gè)性化 ASO 的臨床前評估。以下是論文的主要內容和解讀：
1、研究背景與動(dòng)機
反義寡核苷酸（ASO）是一種短合成核酸分子，能夠通過(guò)與細胞內 mRNA 靶標互補來(lái)影響其加工或蛋白質(zhì)表達水平。ASO 在治療罕見(jiàn)遺傳病方面取得了積極成果，尤其是針對特定基因突變的個(gè)性化 ASO 治療。
然而，盡管 ASO 療法很有潛力，但其設計和臨床前評估的時(shí)間和成本較高，限制了其廣泛應用。目前，患者來(lái)源的誘導多能干細胞（iPSC）模型生成耗時(shí)且昂貴，阻礙了其在個(gè)性化治療中的應用。
2、研究目標
開(kāi)發(fā)一種快速、可擴展的平臺，用于生成患者來(lái)源的類(lèi)器官模型，并利用這些模型進(jìn)行個(gè)性化 ASO 的臨床前評估，驗證 ASO 在逆轉疾病相關(guān)表型方面的效果。
3、研究方法
iPSC 的生成：研究團隊開(kāi)發(fā)了一種基于外周血單個(gè)核細胞（PBMC）的 iPSC 重編程流程，能夠在 3 周內生成 iPSC 細胞系。該方法使用了多種小分子抑制劑（例如CHIR99021、PD0325901、SB431542等）和生長(cháng)因子（例如bFGF）的組合，顯著(zhù)提高了重編程效率。
類(lèi)器官生成：從患者來(lái)源的 iPSC 中生成三維類(lèi)器官模型，包括心臟類(lèi)器官和大腦類(lèi)器官。這些類(lèi)器官能夠重現疾病相關(guān)表型，并用于 ASO 療法的評估。
ASO 設計與遞送：設計了靶向特定基因突變的 ASO，并通過(guò)轉染技術(shù)將其遞送到類(lèi)器官中。ASO 的設計包括針對翻譯起始位點(diǎn)、剪接供體和剪接受體位點(diǎn)的不同策略。
一個(gè)快速和可擴展的平臺，用于生成患者衍生的細胞模型
4、主要發(fā)現
DMD 患者的 ASO 治療：研究團隊成功地在杜氏肌營(yíng)養不良（DMD）患者來(lái)源的心臟類(lèi)器官中驗證了 ASO 的治療效果。通過(guò) ASO 治療，恢復了 DMD 基因的表達，逆轉了疾病相關(guān)表型。
個(gè)性化 ASO 設計：針對兩名攜帶深內含子突變的 DMD 患者，設計了兩種個(gè)性化 ASO，并在患者來(lái)源的心臟類(lèi)器官中驗證了其有效性。ASO 治療恢復了 DMD 基因的正常剪接，恢復了蛋白質(zhì)表達和心臟功能。
5、平臺優(yōu)勢
快速與可擴展性：該平臺能夠在 6 周內完成從 PBMC 獲取，到 ASO 療法效果評估的全流程，且不需要特殊設備或高成本試劑。
廣泛適用性：該平臺不僅適用于 ASO 療法的評估，還可以用于其他藥物開(kāi)發(fā)方法，如高通量化合物的篩選。
6、未來(lái)展望
個(gè)性化治療的潛力：該平臺為個(gè)性化 ASO 療法的臨床前開(kāi)發(fā)提供了快速、可靠的途徑，有望加速罕見(jiàn)遺傳病的治療進(jìn)展。
類(lèi)器官模型的廣泛應用：患者來(lái)源的類(lèi)器官模型不僅可以用于 ASO 療法評估，還可以用于研究人類(lèi)發(fā)育和疾病生物學(xué)的多個(gè)方面。
7、研究結論
該研究展示了利用患者來(lái)源的類(lèi)器官模型進(jìn)行個(gè)性化治療評估的可行性。通過(guò)快速生成患者來(lái)源的類(lèi)器官模型，研究團隊能夠有效地設計和驗證個(gè)性化 ASO，為罕見(jiàn)遺傳病的治療提供了新的可能性。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08462-1
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