在全球范圍內，蛇咬傷一直是一個(gè)嚴峻的公共衛生問(wèn)題，尤其在熱帶和亞熱帶地區。據世界衛生組織統計，每年有超過(guò) 200 萬(wàn)起蛇咬傷事件，導致約 10 萬(wàn)人死亡，30 萬(wàn)人終身殘疾。三指毒素（3FTx）是蛇毒中最 具毒性的一種成分，能夠引發(fā)嚴重的組織損傷和神經(jīng)毒性。傳統的治療方法主要依賴(lài)于從動(dòng)物血清中提取的多克隆抗體，但這些抗體存在成本高、效果有限、副作用大等問(wèn)題。如今，隨著(zhù)人工智能技術(shù)的發(fā)展，這一局面有望得到改變。
2025 年 1 月 15 日，諾貝爾化學(xué)獎得主、華盛頓大學(xué)教授 David Baker 與丹麥技術(shù)大學(xué)的 Timothy P. Jenkins 教授等研究者在《Nature》雜志上發(fā)表了一篇題為 “De novo designed proteins neutralize lethal snake venom toxins” 的研究論文。該研究利用人工智能技術(shù)，從頭設計出能夠中和蛇毒中致命毒素的蛋白質(zhì)，為開(kāi)發(fā)更安全、更有效的抗蛇毒療法帶來(lái)了新希望。
研究背景
蛇咬傷中毒是一種被忽視的熱帶病，每年奪走無(wú)數生命。三指毒素是蛇毒中的主要毒性成分，能夠與煙 堿型乙酰膽堿受體結合，導致神經(jīng)傳導受阻，引發(fā)肌肉癱瘓、呼吸衰竭等癥狀。傳統的抗蛇毒血清療法存在諸多問(wèn)題，如生產(chǎn)成本高、冷鏈運輸要求嚴格、對某些毒素療效有限等。因此，開(kāi)發(fā)一種新型、高效、低成本的抗蛇毒療法迫在眉睫。
研究方法
研究團隊采用了基于深度學(xué)習的 RFdiffusion 方法來(lái)設計能夠結合三指毒素家族中的短鏈和長(cháng)鏈 α-神經(jīng)毒素以及細胞毒素的蛋白質(zhì)。這些毒素都屬于 3FTx 家族。通過(guò)輸入毒素的結構信息，AI 模型生成了一系列可能的蛋白質(zhì)設計。然后，利用 ProteinMPNN 進(jìn)行序列設計，并在 AlphaFold2 初始猜測和 Rosetta 指標的基礎上對所得設計進(jìn)行篩選，選擇最有希望的候選設計進(jìn)行實(shí)驗表征。
圖示：3FTxs 的目標（圖源：論文）
研究成果
研究中設計的蛋白質(zhì)在體外實(shí)驗中有效地中和了所有三個(gè) 3FTx 亞家族的毒素，并在體內實(shí)驗中保護小鼠免受致命神經(jīng)毒素的攻擊。具體來(lái)說(shuō)：
圖示：3FTx 結合蛋白的實(shí)驗表征。（圖源：論文）
在小鼠實(shí)驗中，當研究人員將 AI 設計的蛋白質(zhì)與蛇毒預混合后注射，所有注射了致命劑量蛇毒的小鼠均存活了下來(lái)。這不僅展示了 AI 在蛋白質(zhì)設計中的巨大潛力，也為全球每年面臨蛇咬傷困境的人們帶來(lái)了新的希望。
圖示：體外與體內療效。（圖源：論文）
研究意義
這項研究的成果不僅為開(kāi)發(fā)更有效、更穩定且易于生產(chǎn)的抗蛇毒治療提供了科學(xué)依據，而且展示了計算設計在治療發(fā)現中的潛力，尤其是在資源有限的環(huán)境中，能夠顯著(zhù)降低治療開(kāi)發(fā)的成本和資源需求。此外，這種從頭設計的蛋白質(zhì)方法避免了傳統抗蛇毒開(kāi)發(fā)方法中的動(dòng)物免疫步驟，減少了批次間的差異，并且可以通過(guò)微生物發(fā)酵策略低成本生產(chǎn)，這對于解決蛇咬傷這一被忽視的熱帶疾病具有重要意義。
未來(lái)展望
盡管這項研究取得了顯著(zhù)的成果，但研究團隊也指出，由于蛇毒成分復雜，中和毒液的一種成分可能不足以防止致殘性傷害或挽救生命。因此，團隊的下一個(gè)目標是制造出多種蛋白結合劑來(lái)阻止最危險的毒蛇。此外，在可預見(jiàn)的未來(lái)，傳統抗蛇毒血清仍將是治療蛇咬傷的基礎，而來(lái)自這項研究的全新抗蛇毒蛋白最初或許可以用作補充劑或強化劑，以改善現有治療的有效性。
▲David Baker博士
這項研究不僅為蛇咬傷治療帶來(lái)了新的希望，也為其他疾病的治療提供了新的思路。隨著(zhù)人工智能技術(shù)的不斷發(fā)展，我們有理由相信，未來(lái)將有更多的疾病能夠通過(guò)這種創(chuàng )新的方法得到更有效的治療。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08393-x
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