近日，在Ideaya Biosciences公布的2024全年財報中，似乎揭示了一個(gè)不太利于安進(jìn)管線(xiàn)PRMT5抑制劑AMG 193的事實(shí)——雙方同意終止MAT2A抑制劑IDE397和AMG 193臨床組合研究。
此前AMG 193的單藥臨床數據并不讓人滿(mǎn)意，去年臨床I期試驗結果顯示，在800mg和1200mg之下，客觀(guān)緩解率僅有11%，劑量耐受性問(wèn)題也浮出水面，可安進(jìn)仍然將其單藥應用推進(jìn)了II期臨床。
如今與IDE397聯(lián)合臨床宣告終止，Ideaya倒是對IDE397本身很有信心，自己還開(kāi)發(fā)了一款PRMT5抑制劑IDE892等待聯(lián)合臨床，AMG 193更像是被嫌棄了。
二代PRMT5抑制劑的內戰
作為合成致死靶點(diǎn)，PRMT5早期的開(kāi)發(fā)經(jīng)歷了一輪迭代。
一代PRMT5抑制劑通過(guò)與PRMT5的活性位點(diǎn)結合，抑制其甲基轉移酶活性，但這種結合方式不能區分正常細胞和MTAP缺陷的腫瘤細胞，這導致它們在抑制腫瘤細胞生長(cháng)的同時(shí)，也可能對健康細胞產(chǎn)生毒性，特別是骨髓毒性，安全窗口狹窄。
在一代紛紛因為毒性問(wèn)題開(kāi)發(fā)失敗后，二代PRMT5抑制劑脫穎而出。
而二代PRMT5抑制劑被設計為能夠特異性地結合PRMT5-MTA復合物，同時(shí)不影響MTAP野生型細胞中的PRMT5活性。這種特異性結合能力使得二代抑制劑能夠選擇性地靶向MTAP缺失的腫瘤細胞，而對正常細胞的影響較小。因此，與一代抑制劑相比，二代抑制劑在抑制腫瘤細胞生長(cháng)的同時(shí)，能夠顯著(zhù)降低對正常細胞的毒性。
目前來(lái)看，PRMT5抑制劑最為常見(jiàn)的臨床聯(lián)合對象則是MAT2A抑制劑，雙方在機制上存在互補。
而二代的競爭者中，百濟神州，施維雅均是同時(shí)布局PRMT5和MAT2A抑制劑的廠(chǎng)家，因此在聯(lián)用競爭中反而因為安進(jìn)的放棄而脫穎而出。
在這種情況下，安進(jìn)在聯(lián)合臨床中的進(jìn)度可能就要落后了。單藥數據目前看來(lái)似乎不如MRTX1719（33%的ORR），值得擔心的是≥800mg劑量中的風(fēng)險和收益問(wèn)題。
另外對于A(yíng)MG 193來(lái)說(shuō)，不好的消息是，安進(jìn)自身也有AMG 193的“備胎”，2023年時(shí)，該公司在A(yíng)ACR公布了AM-9747的臨床前數據。
這樣一看AMG 193的處境就有點(diǎn)微妙了。
國內PRMT5抑制劑的涌現
近年來(lái)，隨著(zhù)眾多大廠(chǎng)參與PRMT5抑制劑角逐，目前也有一批國內藥企瞄準了這一領(lǐng)域。
例如南京圣和藥業(yè)SH3765是國內首個(gè)獲批的PRMT5抑制劑，本身基于GSK3326595改構而來(lái)，具有自主知識產(chǎn)權。
先聲藥業(yè)開(kāi)發(fā)了SIM0272（SCR-6920、SCR-6277），早先的報告顯示SIM0272具有PRMT5高抑制活性和高選擇性，傾向于分布在腫瘤內，具有更低的血漿暴露量，有助于降低靶點(diǎn)相關(guān)的血液毒性。腫瘤內藥物濃度與血漿藥物濃度比值是其他在研PRMT5抑制劑的10倍左右。
勤浩醫藥開(kāi)發(fā)了新一代PRMT5抑制劑GH56，其本身有良好的腦穿透性，非常適用于腦膠質(zhì)瘤。目前已經(jīng)成功中美IND雙報。
湃隆生物是專(zhuān)注于A(yíng)I藥物開(kāi)發(fā)的Biotech公司，通過(guò)AI技術(shù)平臺發(fā)現了新一代PRMT5抑制劑GTA182，同樣具有腦穿透性。
參考來(lái)源：
Rodon J, Prenen H, Sacher A, Villalona-Calero M, Penel N, El Helali A, Rottey S, Yamamoto N, Ghiringhelli F, Goebeler ME, Doi T, Postel-Vinay S, Lin CC, Liu C, Chuang CH, Keyvanjah K, Eggert T, O'Neil BH. First-in-human study of AMG 193, an MTA-cooperative PRMT5 inhibitor, in patients with MTAP-deleted solid tumors: results from phase I dose exploration. Ann Oncol. 2024 Dec;35(12):1138-1147. doi: 10.1016/j.annonc.2024.08.2339. Epub 2024 Sep 16. PMID: 39293516.
https://www.oncologypipeline.com/apexonco/esmo-2024-amgens-prmt5-still-looks-lacklustre
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