環(huán)狀 mRNA 作為一種 RNA 療法工具，具有比線(xiàn)性 mRNA 更高的穩定性和持久性，然而，其翻譯效率較低，主要依賴(lài)于內部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)（IRES）來(lái)啟動(dòng)翻譯，但 IRES 介導的翻譯效率通常較低，這嚴重限制了環(huán)狀 mRNA 在治療中的應用。
2025 年 2 月 19 日，名古屋大學(xué)的研究團隊在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表了題為：Internal cap-initiated translation for efficient protein production from circular mRNA 的研究論文。
該研究通過(guò)引入內部帽結構來(lái)增強環(huán)狀 mRNA 的翻譯效率，從而推動(dòng)其在 RNA 療法中的應用。
在這項最新研究中，研究團隊提出了兩種分子設計來(lái)增強環(huán)狀 mRNA 的翻譯效率：
1、共價(jià)引入 m7G 帽結構：通過(guò)在環(huán)狀 mRNA 的分支鏈上共價(jià)連接 N7-甲基鳥(niǎo)苷（m7G）帽結構（cap-circ mRNA），顯著(zhù)提高了環(huán)狀 mRNA 的翻譯效率。與含有 IRES 的環(huán)狀 mRNA 相比，cap-circ mRNA 能夠更有效地招募翻譯機制，并在小鼠體內表現出較低的免疫刺激效應。
2、非共價(jià)引入 m7G 帽結構：通過(guò)將 m7G 帽結構與環(huán)狀 mRNA 雜合，非共價(jià)地引入帽結構，使翻譯效率提高了 50 倍以上。這種設計允許環(huán)狀 mRNA 與帶帽的 mRNA 或長(cháng)非編碼 RNA 雜合，并進(jìn)行滾環(huán)式翻譯。
實(shí)驗結果顯示，引入 m7G 帽結構的環(huán)狀 mRNA 在細胞中的翻譯效率顯著(zhù)提高，尤其是當帽結構位于靠近起始密碼子的位置時(shí)。與線(xiàn)性 mRNA 相比，環(huán)狀 mRNA 表現出更高的穩定性，翻譯產(chǎn)物在體內持續時(shí)間更長(cháng)。此外，通過(guò)引入 N1-甲基假尿苷（m1Ψ）修飾，cap-circ mRNA 的免疫刺激效應進(jìn)一步降低，同時(shí)保持了較高的翻譯效率。
這些設計不僅提高了環(huán)狀 mRNA 的翻譯效率，還可通過(guò)設計特定的雜合序列讓環(huán)狀 mRNA 在特定細胞類(lèi)型中啟動(dòng)翻譯，從而實(shí)現細胞類(lèi)型選擇性的蛋白質(zhì)生產(chǎn)。此外，該技術(shù)還可以用于檢測長(cháng)非編碼 RNA 的存在，為疾病診斷提供新工具。
總的來(lái)說(shuō)，該研究提出的內部帽啟動(dòng)翻譯機制為環(huán)狀 mRNA 的翻譯提供了一種高效且靈活的策略，克服了傳統 IRES 介導的翻譯低效問(wèn)題。通過(guò)共價(jià)或非共價(jià)引入 m7G 帽結構，環(huán)狀 mRNA 的翻譯效率得到顯著(zhù)提高，且能夠與 mRNA 化學(xué)修飾兼容，減少了免疫刺激效應。這些進(jìn)展為環(huán)狀 mRNA 在疾病治療、疫苗開(kāi)發(fā)以及疾病診斷中的應用開(kāi)辟了新道路。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41587-025-02561-8
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