膜蛋白在細胞的各種生理過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用，其生物合成和折疊過(guò)程對細胞功能的維持至關(guān)重要。膜蛋白的合成和折疊異常與多種人類(lèi)疾病相關(guān)。由于膜蛋白的高疏水性，其從細胞質(zhì)到膜的傳遞需要專(zhuān)門(mén)的伴侶蛋白、受體和轉位酶。Sec 復合物（Sec translocon）是膜蛋白進(jìn)入磷脂雙分子層的關(guān)鍵通道，其在原核細胞中定位在細胞質(zhì)膜，被命名為 SecY，而在真核生物中定位于內質(zhì)網(wǎng)膜，被命名為 Sec61。
在轉位過(guò)程中，細胞質(zhì)中的核糖體與膜上的 Sec 結合，正在被合成的膜蛋白新生肽鏈出核糖體后立即進(jìn)入 Sec 通道，然后被釋放進(jìn)入磷脂雙分子層形成正確折疊的膜蛋白。然而，在這一過(guò)程中，新生肽鏈的多次跨膜片段的順序轉位機制一直很不清楚，肽鏈運動(dòng)與折疊的空間和時(shí)序關(guān)系一直困擾科學(xué)界：疏水的跨膜片段如何穿過(guò)狹窄的親水通道并正確折疊？
解開(kāi)這些謎題的難點(diǎn)在于蛋白轉位是一個(gè)瞬時(shí)且高度動(dòng)態(tài)的過(guò)程。如何讓蛋白轉位運動(dòng)慢下來(lái)便于深入研究呢？
2025 年 2 月 19 日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李龍課題組、北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院定量生物學(xué)中心宋晨課題組及北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院高寧課題組合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：SecY translocon chaperones protein folding during membrane protein insertion 的研究論文。
該研究捕獲了膜蛋白轉位過(guò)程中的一系列中間狀態(tài)，揭示 Sec 轉位復合物在膜蛋白轉運過(guò)程中不僅提供蛋白質(zhì)穿膜的通道，更扮演“分子伴侶”的重要角色。該研究第一次在分子水平揭示了膜蛋白轉位與折疊的關(guān)系，提出“共轉位折疊”的概念，為理解膜蛋白的生物合成提供了新的研究方向。
該研究通過(guò)冷凍電鏡技術(shù)，解析了多跨膜蛋白通過(guò) SecY 通道轉位的高分辨率結構。通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬，研究了SecY通道中跨膜段的折疊行為。還通過(guò)構建 SecY 的突變體，研究了 SecY 的 TM3-4 槽在膜蛋白折疊中的作用。
結果顯示，SecY 不僅是一個(gè)被動(dòng)的蛋白質(zhì)傳導通道，還通過(guò)多種機制主動(dòng)促進(jìn)膜蛋白的進(jìn)入和折疊。SecY 的細胞質(zhì)腔促進(jìn)跨膜段的解折疊，而細胞外腔則促進(jìn)其折疊。SecY 的 TM3-4 槽在膜蛋白插入過(guò)程中起到穩定跨膜段的作用，特別是在跨膜段含有內部帶電殘基時(shí)。此外，SecY 的 TM3-4 槽在真核生物中的 Sec61α 中也保守存在，可能在膜蛋白轉位過(guò)程中起到類(lèi)似作用。
總的來(lái)說(shuō)，該研究通過(guò)高分辨率的結構解析和分子動(dòng)力學(xué)模擬，深入探討了 SecY 在膜蛋白轉位過(guò)程中的多重作用，不僅作為蛋白質(zhì)傳導通道，還作為膜蛋白轉位的主動(dòng)伴侶蛋白，這一研究結果為為膜蛋白生物合成領(lǐng)域提供了重要的新見(jiàn)解，也為研究膜蛋白失衡相關(guān)疾病提供了新思路。
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李龍研究員、高寧教授以及前沿交叉學(xué)科研究院定量生物學(xué)中心宋晨研究員為該論文通訊作者，李龍實(shí)驗室歐曉敏，高寧實(shí)驗室馬成英博士，李龍實(shí)驗室孫東杰、許金坤博士和宋晨實(shí)驗室王洋博士為該論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00106-0
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