蕁麻疹這個(gè)疾病領(lǐng)域爆了。

短短幾天內該領(lǐng)域傳出了諾華Remibrutinib國內提交NDA、8.3億美元引進(jìn)Kyorin臨床前MRGPRX2拮抗劑和天辰生物二期臨床成功等消息。

慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）是什么樣的疾??？它或許沒(méi)有其它癌癥或者自免疾病那樣的招人注目，但絕不是一個(gè)小適應癥。根據諾華官網(wǎng)的數據，慢性自發(fā)性蕁麻疹影響著(zhù)美國170萬(wàn)人，達到了美國人口的1/200。

過(guò)去，奧馬珠單抗在該適應癥上出盡風(fēng)頭，2024年銷(xiāo)售額已經(jīng)高達43億美元。不過(guò)，諾華并沒(méi)有停下它在這領(lǐng)域的腳步，其下一代藥物，是繼單抗之后的BTK抑制劑，該藥物非常有意思的一點(diǎn)居然是先在CDE進(jìn)行申報上市，而不是美國FDA。

國內方面，近期正巧天辰生物剛出現關(guān)于蕁麻疹的消息，頭對頭結果直接超過(guò)了奧馬珠單抗，突破了IgE單抗原有的天花板。

這一切都意味著(zhù)在CSU適應癥領(lǐng)域，一場(chǎng)大的革命性迭代即將到來(lái)。

01

蕁麻疹與它的宿敵

CSU按理來(lái)說(shuō)屬于自身免疫性疾病的其中一種，俗稱(chēng)“風(fēng)團塊”，風(fēng)團和血管性水腫在皮膚上出現明顯的癥狀，讓人闡述瘙癢和疼痛的不適感。而這一切，首先是與一種因子——組胺有關(guān)，對于過(guò)敏反應和自身免疫疾病而言，組胺是非常常見(jiàn)的下游物質(zhì)，因為它可以增強血管壁的滲透性，使得使白細胞和其他蛋白質(zhì)能夠滲透出血管，進(jìn)入組織，與受影響組織中的異物或過(guò)敏原結合。

（圖源：藥學(xué)速覽）

那組胺從何而來(lái)？這就涉及到蕁麻疹適應癥的核心細胞——肥大細胞了。肥大細胞具有雙面性，一方面它是先天免疫的主角之一；另一方面，它釋放的組胺又是使得人類(lèi)產(chǎn)生過(guò)敏反應的“罪魁禍首”。而這又要涉及到人類(lèi)體內常見(jiàn)抗體的一種——IgM，IgM的受體在肥大細胞表面，名為FcεRI，當IgM與肥大細胞表面的受體結合，肥大細胞就會(huì )開(kāi)始脫顆粒，發(fā)生過(guò)敏反應。

上述就是I型CSU的發(fā)病機制，與IgM核心相關(guān)，此外，還有另一類(lèi)型CSU——IIb型CSU，它主要與IgG抗體密切相關(guān)，它主要是因為更加上游的作用：IgG與IgM進(jìn)行結合，或者IgG直接結合FcεRI。不過(guò)根據國際性蕁麻疹亞型識別分析(PURIST)研究顯示，不到 10% 的 CSU 患者患有IIb型CSU。

對于CSU而言，治療發(fā)展是從下游往上游發(fā)展，一開(kāi)始的治療自然是針對其核心致病因子——組胺。這就要涉及那些傳統的抗組胺藥物，例如氯雷他定，西替利嗪等了。但正如糖皮質(zhì)激素如大多數自免疾病一般，藥物正在不斷向上游發(fā)展。而對于CSU該病而言，向上游發(fā)展，就要發(fā)展到與肥大細胞息息相關(guān)的IgM抗體了，畢竟二者結合，產(chǎn)生組胺。

于是CSU的宿敵——奧馬珠單抗，由此誕生。奧馬珠單抗于2003年獲批上市，治療抗組胺藥物治療后仍然有疾病進(jìn)展的CSU患者，它是首個(gè)IgE單抗，并且一直處于獨霸江湖的格局。

這里我們簡(jiǎn)述它的臨床III期試驗。蕁麻疹臨床試驗的主要臨床指標分為兩個(gè)，一個(gè)是蕁麻疹活動(dòng)評分（UAS），分數越高表示癥狀越嚴重，該III期臨床要求入組條件為7天（UAS7）內分數大于等于16；一個(gè)是瘙癢嚴重程度評分，分數越高表示癥狀越嚴重，該III期臨床要求入組條件為7天內分數大于等于8。此外，還有蕁麻疹的數量?；颊呋€(xiàn)上，所有治療組的基線(xiàn)每周瘙癢嚴重程度評分約為14。

最后臨床結果如圖所示，劑量增量效益是非常明顯的，300mg的奧馬珠單抗達到了非常不錯的治療效果，在第12周的事后分析中，安慰劑組、75 mg奧馬珠單抗組、150mg 奧馬珠單抗組和300mg 奧馬珠單抗組完全沒(méi)有蕁麻疹的患者比例分別為10%、18%、23%和53%；在蕁麻疹和瘙癢均消失（即 UAS7評分為 0）的患者中，上述比例分別為5%、16%、22% 和44%。

安全性方面，在28周的研究期間，共報告了9起嚴重不良事件，其中300 mg奧馬珠單抗組5起、安慰劑組2起、75mg和150 mg奧馬珠單抗組各1起。但未出現死亡和過(guò)敏性休克。

宿敵出現之后，蕁麻疹這項適應癥的天亮了。

（圖源：Omalizumab for the Treatment of Chronic Idiopathic or Spontaneous Urticaria）

02

天亮之后

天亮之后，情況幾何？二十余載，該領(lǐng)域是否出過(guò)第二款銷(xiāo)售額如此之高的重磅炸彈？答案是沒(méi)有。

從一個(gè)角度去看，是否有更好的IgE單抗在這二十余載上市？不是沒(méi)有努力過(guò)，但確實(shí)不盡人意。諾華的Ligelizumab便是一個(gè)很好的例子，這是為了迭代奧馬珠單抗，諾華開(kāi)發(fā)了該新一代的IgE單抗，在此前的研究中表明，與奧馬珠單抗相比，它對IgE的親和力高出40到50倍。在早期研究支撐下，它被用于和奧馬珠單抗進(jìn)行頭對頭III期臨床。該單抗也曾在2021年獲得FDA的突破性療法認定。

后來(lái)III期臨床PEARL-1和 PEARL-2中，很可惜沒(méi)有做出與奧馬珠單抗相比具有差異化的療效。但CSU治療的道路遠不止這一條，自免通路彼此相通。

（圖源：Autoimmune chronic spontaneous urticaria）

之后，研究者發(fā)現了另一個(gè)關(guān)于CSU的潛在靶點(diǎn)——BTK。此前，我們提到，IgE抗體主要與肥大細胞上的對應受體FcεRI結合來(lái)介導肥大細胞分泌組胺，而B(niǎo)TK通過(guò)FcεRI 調節人類(lèi)肥大細胞和嗜堿性粒細胞中的FcεRI信號傳導，并通過(guò)B細胞受體調節B細胞中的FcεRI信號傳導。使用BTK抑制劑治療可阻斷IgE介導的肥大細胞和嗜堿性粒細胞活化。

由此基礎研究之上，BTK治療CSU，便成了潛在的焦點(diǎn)。

（正在開(kāi)發(fā)治療CSU的BTK抑制劑；圖片來(lái)源：醫學(xué)界皮膚頻道）

諾華在這條道路上，走在了非常前沿的位置，而且非常有意思的是，本次諾華的Remibrutinib在2024年首次做出臨床III期數據之后，首先是在我國申報上市，而FDA目前還沒(méi)看到申報的消息，目前能夠猜測的原因是國內患者基數較大。當然，它的III期臨床試驗也有討巧的地方，沒(méi)有和再向上次一樣，直接和奧馬珠單抗進(jìn)行頭對頭比較。但BTK擁有治療該適應癥，不管怎么說(shuō)都是巨大的變革性的突破，畢竟相對于單抗而言，口服的BTK抑制劑給藥方式就是非常顯著(zhù)的改善。

可以預測未來(lái)BTK抑制劑將會(huì )在該領(lǐng)域的創(chuàng )新藥市場(chǎng)割去非常大一塊蛋糕。

根據II期單臂臨床的數據，UAS7=0的患者百分比在52周達到了55.8%。具體隨時(shí)間變化的療效數據如圖所示。

（圖源：Remibrutinib demonstrates favorable safety profile and sustained efficacy in chronic spontaneous urticaria over 52 weeks）

03

國內概況

事實(shí)上，國內已經(jīng)在該領(lǐng)域完成了一樁很有象征意義的BD。濟民可信的JYB1904實(shí)現license out，BD給了國外biotech——RAPT Therapeutics。2024年12月該BD發(fā)生,首付款3500萬(wàn)美元,最高6.725億美元里程碑金額，以及一定比例的銷(xiāo)售分成，協(xié)議總金額7.075億美元，金額不輸去年BD火熱的TCE雙抗。該管線(xiàn)也隨之成為了RAPT的核心管線(xiàn)，在2025年的公司介紹中被放在首條管線(xiàn)的位置介紹。

（圖片來(lái)源：RAPT官網(wǎng)PPT）

如圖所示，其保留了奧馬珠單抗的臨床驗證表位，也做出了很多改進(jìn)，例如引入了YTE突變來(lái)延長(cháng)藥物的半衰期，此外，親和力方面也獲得了很大的改進(jìn)：比奧馬珠單抗親和力高4倍左右。半衰期的延長(cháng)使得其能夠實(shí)現8周甚至12周一次的給藥頻率。目前該藥處于臨床II期狀態(tài)。

RAPT在該條管線(xiàn)的加持之下，不得不說(shuō)想象力變得可觀(guān)了起來(lái)。

其次就是近日被熱議的天辰生物了。近日消息，天辰生物自主研發(fā)的新一代IgE單抗——LP-003讀出了臨床II期中期數據。本次臨床II期是雙盲試驗，和奧馬珠單抗進(jìn)行對照，還是具有非?？捎^(guān)的參考價(jià)值的。根據其官網(wǎng)發(fā)布的消息，LP-003相比奧馬珠有非常多顯著(zhù)的優(yōu)勢：

1.起效更快：治療第4周，LP-003組患者瘙癢與風(fēng)團癥狀評分（蕁麻疹活動(dòng)性評分UAS7）較基線(xiàn)降幅和實(shí)現癥狀完全消除（UAS7=0）的患者比例已超越奧馬珠單抗組。

2.持續改善：治療第12周，LP-003組實(shí)現癥狀完全消除（UAS7=0）的患者比例高于奧馬珠單抗組，且患者瘙癢與風(fēng)團癥狀評分（UAS7）較基線(xiàn)降幅優(yōu)于奧馬珠單抗組長(cháng)效優(yōu)勢：每8周給藥方案即可維持療效，大幅提升用藥依從性。

3.安全性?xún)?yōu)異：不良事件發(fā)生率與安慰劑組無(wú)統計學(xué)差異，未發(fā)現新的安全性事件。

國內IgE單抗好消息不斷，也給這個(gè)領(lǐng)域帶來(lái)了新的可能性，成功從MNC手中接過(guò)了接力棒。

除此之外，其它MNC也在其余的自免通路上進(jìn)行著(zhù)突破性嘗試，賽諾菲的Dupixent目前已經(jīng)在日本獲得上市用于治療CSU適應癥；另一個(gè)典型例子是TSLP靶點(diǎn)，這個(gè)靶點(diǎn)有望成為廣泛的自免疾病藥物。安進(jìn)和阿斯利康聯(lián)合開(kāi)發(fā)的tezepelumab也不甘落后，目前其臨床II期數據已經(jīng)發(fā)布在了期刊上，正等待III期臨床研究結果。

結語(yǔ)：奧馬珠單抗40多億美元的蛋糕如此誘人，但卻面臨著(zhù)專(zhuān)利懸崖，在仿制藥紛紛蠢蠢欲動(dòng)之時(shí)，創(chuàng )新藥也在緊鑼密鼓進(jìn)行加快著(zhù)研發(fā)進(jìn)度，現在該領(lǐng)域對于創(chuàng )新藥而言還可以說(shuō)是藍海，也是國內藥企巨大的BD機會(huì )。