清場(chǎng)式領(lǐng)先，在創(chuàng )新藥領(lǐng)域是認真的。

　　全球首個(gè)PD-1 抑制劑O藥搶先圈地，建造起寬廣的專(zhuān)利高墻，使得后來(lái)者（默沙東、羅氏、阿斯利康、再生元/賽諾菲）無(wú)法繞開(kāi)，BMS/小野制藥收過(guò)路費收到手軟。默沙東曾經(jīng)主動(dòng)挑戰O藥專(zhuān)利，戰火從歐洲專(zhuān)利局一路蔓延到美國，最終BMS/小野制藥勝出。

　　中國B(niǎo)iotech首次取得類(lèi)似勝利。

　　科濟藥業(yè)擁有的全球首個(gè)GPC3 CAR-T治療方法的授權專(zhuān)利，于2023年被海外兩家藥企在歐洲發(fā)起專(zhuān)利挑戰。經(jīng)過(guò)一年半的審查，于2025年2月下旬，經(jīng)歐洲專(zhuān)利局裁定，科濟藥業(yè)成功捍衛GPC3 CAR-T治療方法專(zhuān)利的核心技術(shù)方案：采用氟達拉濱+環(huán)磷酰胺清淋方案后給予GPC3 CAR-T（自體或異體）治療肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等實(shí)體瘤。

　　專(zhuān)利保護范圍足夠寬廣，致使國際藥企無(wú)法繞開(kāi)，未來(lái)商業(yè)化相關(guān)產(chǎn)品需向科濟藥業(yè)支付專(zhuān)利許可費。

　　這是中國創(chuàng )新藥史上一次標志性事件。一是國內生物科技已具備硬核的原始創(chuàng )新能力，從fast-follow跨入first-in-class階段；二是"專(zhuān)利即核心競爭力"的商業(yè)邏輯開(kāi)始顯現。

　　創(chuàng )新藥行業(yè)的商業(yè)覺(jué)醒經(jīng)歷3個(gè)階段，最初只看見(jiàn)銷(xiāo)售收入，然后重視BD價(jià)值，現在應該發(fā)現專(zhuān)利也具有巨大的商業(yè)價(jià)值。

　　原創(chuàng )硬核科技

　　SOTIO Biotech與另外一家公司，針對科濟藥業(yè)GPC3 CAR-T治療方法的授權專(zhuān)利向歐洲專(zhuān)利局提交專(zhuān)利無(wú)效請求。面對海外大廠(chǎng)的金牌律師，科濟藥業(yè)的專(zhuān)業(yè)團隊通過(guò)詳實(shí)的實(shí)驗數據及法律論證成功守擂，這背后是硬核的科技原創(chuàng )實(shí)力在支撐。

　　科濟藥業(yè)是全球第一個(gè)成功識別、驗證和報告GPC3和Claudin18.2可作為 CAR-T治療靶點(diǎn)的公司，率先在實(shí)體瘤CAR-T領(lǐng)域"無(wú)人區"實(shí)現突破，其GPC3 CAR-T用于實(shí)體瘤的臨床試驗在全球范圍內首個(gè)啟動(dòng)，其Claudin18.2 CAR-T則有望成為全球首 款上市的實(shí)體瘤CAR-T療法。

　　GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3）是一種癌胚抗原，是多種惡性腫瘤的生物標志物，尤其在高達70-80%的肝癌中表達，被認為是能夠精準打擊肝癌細胞的鉆石靶點(diǎn)。早在2014年，科濟藥業(yè)創(chuàng )始人李宗海博士的團隊率先開(kāi)發(fā)針對GPC3的CAR-T細胞，隨后協(xié)同上海交大醫學(xué)院附屬仁濟醫院開(kāi)展國際上首個(gè)針對肝癌的CAR-T細胞臨床研究。

　　2023年7月發(fā)表于Cancer Communications的文章，報告了科濟藥業(yè)靶向GPC3 CAR-T細胞治療晚期肝癌實(shí)現長(cháng)期無(wú)病生存的案例。此2例晚期HCC患者在入組時(shí)已合并下腔靜脈癌栓，其中1例同時(shí)合并腹膜后淋巴結轉移，預期治療結局很不樂(lè )觀(guān)。然而命運大逆轉，患者在經(jīng)局部治療聯(lián)合CAR-T細胞輸注后效果顯著(zhù)，在長(cháng)期隨訪(fǎng)期間均呈無(wú)瘤狀態(tài)。截至2023年9月隨訪(fǎng)時(shí)，2名患者已實(shí)現逾7年無(wú)病生存。

　　太震撼了。

　　首個(gè)在中國境內中國人自主研發(fā)的用于CAR-T治療有效的實(shí)體瘤靶點(diǎn)，臨床研究做得最早，做得扎實(shí)，有大量數據支撐，科濟藥業(yè)圍繞GPC3 CAR-T構建了一道嚴密且強力的專(zhuān)利保護網(wǎng)，讓開(kāi)發(fā)競品的海外藥企有被困住的惆悵，由于在美國挑戰專(zhuān)利更難，他們選擇在歐洲發(fā)難。

　　挑戰者之一SOTIO Biotech成立于2010年，是PPF集團旗下公司，其核心管線(xiàn)BOXR1030是一種靶向GPC3表達的腫瘤的代謝增強型CAR-T細胞療法，在進(jìn)行1/2期DUET-01試驗，主要針對肝癌、肺鱗癌和脂肪肉瘤。阿斯利康GPC3 CAR-T療法C-CAR031臨床試驗數據亮相2024 ASCO大會(huì )，在所有劑量水平（DLs）的晚期肝癌患者中實(shí)現91.3%的疾病控制率（DCR）和56.5%的客觀(guān)緩解率（ORR），在DL4的患者中，ORR為75.0%。武田制藥與Noile-Immune Biotech合作開(kāi)發(fā)的GPC3 CAR-T療法TAK-102，也在2024 ASCO大會(huì )上披露臨床數據，共納入11例患者，其中8例肝癌患者，結果顯示：5例患者病情穩定（SD），在達到病情穩定的患者中，腫瘤最大減少26.4%。

　　科濟藥業(yè)在歐洲擊退挑戰方后，專(zhuān)利保護網(wǎng)更加牢固。

　　事實(shí)上，科濟的創(chuàng )新壁壘非常寬廣。

　　不僅是本次歐洲GPC3 CAR-T專(zhuān)利，在美國還有已授權的Claudin18.2相關(guān)專(zhuān)利，該靶點(diǎn)的所有CAR應用的細胞治療，都在科濟的專(zhuān)利范圍內，無(wú)論自體和未來(lái)的通用型CAR-T，甚至無(wú)論CAR-T和CAR-NK等細胞療法，都被涵蓋。

　　在CAR-T領(lǐng)域的專(zhuān)利，科濟藥業(yè)在中國 第 一，在全球也是靠前的。

　　早在2019年，據Nature Biotechnology文章數據，按照CAR-T專(zhuān)利總數統計，全球排名前20家機構及公司中，科濟藥業(yè)是唯一一家上榜的亞洲公司。

　　領(lǐng)跑優(yōu)勢還在擴大。截至2024年6月30日，科濟已擁有超過(guò)300項專(zhuān)利，其中有114項為全球（包括中國、美國、歐洲及日本）授權專(zhuān)利。

　　專(zhuān)利生意經(jīng)

　　CAR-T是專(zhuān)利戰高發(fā)領(lǐng)域。在Kite與Juno反復拉扯的專(zhuān)利戰中，12億美元侵權賠償金額體現出CAR-T知識產(chǎn)權的戰略?xún)r(jià)值，雖然這一判決后來(lái)被推翻，但也警示行業(yè)，在CAR-T開(kāi)發(fā)早期，就應對產(chǎn)品進(jìn)行全面FTO分析，以識別和規避侵權的風(fēng)險。

　　科濟GPC3 CAR-T一環(huán)扣一環(huán)，原創(chuàng )科技足夠硬核，所以專(zhuān)利范圍足夠寬廣，所以商業(yè)價(jià)值足夠巨大。

　　先來(lái)看經(jīng)典參照物O藥。BMS/小野制藥對O藥申請的專(zhuān)利布局中，“878專(zhuān)利”權利要求的保護范圍較為寬泛，于2010年9月被歐洲專(zhuān)利局批準生效。對于“抗PD-1抗體”的特征，該專(zhuān)利以“阻止PD-1的免疫抑制性信號”進(jìn)行功能性限定，并未進(jìn)一步對抗體的結構、形式、序列等進(jìn)行限定；對于適應癥，該專(zhuān)利限定“治療癌癥”而并未限定癌癥的具體類(lèi)型。這意味著(zhù)其他制藥企業(yè)只要涉及PD-(L)1免疫抑制信號，基本都會(huì )落入“878專(zhuān)利”的權利保護范圍內。

　　于是，默沙東專(zhuān)利挑戰失敗，2017年1月與BMS/小野制藥和解。默沙東首期支付6.25億美元現金，并將基于K藥從2017年至2026年的全球銷(xiāo)售額，持續支付6.5%（2017年-2023年）或2.5%（2024年至2026年）的許可費。BMS和小野制藥按照3:1的比例分配這筆躺賺的收益。

　　不僅是默沙東，海外所有PD-（L）1大廠(chǎng)，包括羅氏、阿斯利康、再生元/賽諾菲都要交過(guò)路費。BMS/小野制藥不僅獲得巨額和解金，還每年坐享數十億美元銷(xiāo)售分成。

　　PD-1專(zhuān)利戰火未燒至國內，是因為專(zhuān)利制度差異，國際專(zhuān)利保護的對象是“PD-1靶點(diǎn)”，而國內專(zhuān)利保護的則是“氨基酸序列”。國內PD-(L)1產(chǎn)品，只要避開(kāi)BMS/小野制藥獲得專(zhuān)利保護的6條氨基酸序列即可避免侵權。

　　基于硬核創(chuàng )新能力，科濟GPC3 CAR-T在國際上也將享受靶點(diǎn)級專(zhuān)利保護，在一個(gè)領(lǐng)域內形成專(zhuān)利，范圍非常寬廣，同靶點(diǎn)競品基本無(wú)法繞開(kāi)。

　　任何靶向GPC3 CAR-T，無(wú)論自體還是異體，只要使用氟達拉濱+環(huán)磷酰胺清淋方案（使用最廣泛的方案），適應癥包括肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等實(shí)體瘤，都將落入科濟專(zhuān)利保護范圍內。

　　不僅如此，科濟Claudin18.2 CAR-T專(zhuān)利保護范圍更大。

　　科濟藥業(yè)可能開(kāi)中國B(niǎo)iotech在細胞治療領(lǐng)域反向收取MNC專(zhuān)利費先河。

　　現在，科濟藥業(yè)正領(lǐng)銜向通用型CAR-T發(fā)展。通用型CAR-T以后越來(lái)越標準化，所有銷(xiāo)售價(jià)值都將來(lái)自于專(zhuān)利，專(zhuān)利戰可能升級為核心戰。

　　美國著(zhù)名經(jīng)濟學(xué)家埃德溫·曼斯菲爾德的一項研究指出：如果沒(méi)有專(zhuān)利保護，60%的新藥不會(huì )被發(fā)明出來(lái)。

　　一直以來(lái)，國內醫藥領(lǐng)域對專(zhuān)利的關(guān)注度很低。但隨著(zhù)我們生物科技早期創(chuàng )新能力的增強，以及大規模向海外市場(chǎng)進(jìn)發(fā)，未來(lái)的商業(yè)邏輯，將建立在專(zhuān)利壁壘之上。

　　科濟這次標志性勝利，提醒國內創(chuàng )新藥企，是時(shí)候為自己的原創(chuàng )管線(xiàn)專(zhuān)利進(jìn)行國際布局了。