本文將概述肽類(lèi)治療藥物、遞送平臺和疫苗的當前市場(chǎng)和臨床試驗進(jìn)展。通過(guò)文獻分析，探討肽類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵研究領(lǐng)域，并著(zhù)重介紹肽類(lèi)藥物的結構修飾原則，以及篩選、設計和遞送技術(shù)的最新進(jìn)展。新型肽類(lèi)治療藥物，包括肽 - 藥物復合物、新型肽類(lèi)疫苗和創(chuàng )新的肽類(lèi)診斷試劑的加速發(fā)展，有望推動(dòng)疾病治療方案邁向精準定制的新時(shí)代。

一、肽類(lèi)藥物的發(fā)展歷程與市場(chǎng)現狀

自 1922 年胰島素用于治療糖尿病，肽類(lèi)藥物正式登上醫學(xué)舞臺。發(fā)展至今，全球已有近 100 種肽類(lèi)藥物獲批，廣泛應用于糖尿病、肥胖癥、心血管疾病等諸多領(lǐng)域。從市場(chǎng)數據來(lái)看（圖 8a展示了部分 GLP-1 激動(dòng)劑的銷(xiāo)售情況），肽類(lèi)藥物市場(chǎng)呈現出持續增長(cháng)的趨勢。以司美格魯肽為例，其不同劑型在 2024 年的銷(xiāo)售額相當可觀(guān)，這充分反映出市場(chǎng)對肽類(lèi)治療藥物的強勁需求。通過(guò)對 2005 - 2024 年文獻的分析（圖 3），可以發(fā)現該領(lǐng)域的研究熱度不斷攀升，美國和中國在肽類(lèi)藥物研究方面成果突出。其中，癌癥研究逐漸成為肽類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵領(lǐng)域（圖 3b），這也為攻克癌癥難題帶來(lái)了新的希望。

二、肽類(lèi)藥物的特性與優(yōu)勢

肽類(lèi)藥物具有諸多獨特優(yōu)勢。它的特異性極高，能夠精準地作用于目標，極大地減少了對正常細胞的不良影響；免疫原性低，引發(fā)人體免疫反應的概率較低；生產(chǎn)成本相對較低，在大規模生產(chǎn)上具有一定的經(jīng)濟優(yōu)勢。然而，肽類(lèi)藥物也存在一些局限性，比如在體內穩定性差，容易被快速降解，導致生物利用度較低，這使得許多肽類(lèi)藥物目前只能通過(guò)皮下注射給藥，給患者帶來(lái)了不便。

三、肽類(lèi)藥物的遞送平臺創(chuàng )新

為了解決肽類(lèi)藥物的局限性，科研人員在遞送平臺方面進(jìn)行了大量創(chuàng )新研究

1.肽 - 藥物偶聯(lián)物（PDCs）

PDCs 是一種極具潛力的遞送平臺，它由細胞靶向肽、連接子和細胞毒性有效載荷組成。形象地說(shuō)，細胞靶向肽就像是 “導航儀”，能引導藥物精準地找到腫瘤細胞；連接子起著(zhù)連接和控制藥物釋放的作用；細胞毒性有效載荷則是 “戰斗武器”，負責對腫瘤細胞進(jìn)行攻擊。目前，已有一些 PDCs 進(jìn)入臨床試驗階段（表 5展示了處于臨床試驗階段的多種 PDCs），例如 Lutathera 用于治療神經(jīng)內分泌腫瘤，Pepaxto 用于治療多發(fā)性骨髓瘤，不過(guò) Pepaxto 因療效問(wèn)題退出了美國市場(chǎng)。此外，像 SNG1005 和 AEZS - 108 等在研的 PDCs，分別在治療腦轉移癌和前列腺癌方面展現出了良好的前景。

2.CPPs - 工程化納米載體

CPPs（細胞穿透肽）可以幫助藥物順利穿過(guò)細胞膜，進(jìn)入細胞內部發(fā)揮作用。雖然目前相關(guān)產(chǎn)品尚未獲批上市，但科研人員通過(guò)將其與靶向肽結合等方式，不斷提高藥物遞送的精準性。在針對心臟疾病和跨越血腦屏障的藥物遞送研究方面，已經(jīng)取得了一些令人欣喜的進(jìn)展。
四、肽類(lèi)藥物在各治療領(lǐng)域的應用進(jìn)展

1.糖尿病治療

在糖尿病治療領(lǐng)域，肽類(lèi)藥物不斷推陳出新。從最初的胰島素，到如今的 GLP - 1 受體激動(dòng)劑，治療效果得到了顯著(zhù)提升。例如司美格魯肽，經(jīng)過(guò)結構修飾后，不僅實(shí)現了口服給藥，而且只需每周服用一次，大大提高了患者的用藥依從性。還有替爾泊肽，作為雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，在控制血糖和體重方面表現優(yōu)異（圖 8b對部分 GLP - 1 激動(dòng)劑的相關(guān)信息進(jìn)行了展示 ）。

2.癌癥治療

肽類(lèi)藥物在癌癥治療中發(fā)揮著(zhù)重要作用?？拱╇模ˋCPs）可以直接殺死腫瘤細胞，還能作為疫苗激活人體的抗腫瘤免疫反應。像天然抗癌肽 Apicidin，能夠抑制腫瘤血管生成；合成或修飾的抗癌肽，如 Octreotide、Bortezomib 和 Motixafortide 等，已獲批用于癌癥治療，并在臨床實(shí)踐中取得了一定的成效。此外，肽類(lèi)在腫瘤診斷方面也有重要應用，例如\([^{68}Ga]Ga - DOTA - TOC\)和 Illuccix® 等放射性藥物，能夠幫助醫生更精準地定位和診斷腫瘤。

3.心血管疾病治療

在心血管疾病治療方面，肽類(lèi)藥物作用于多個(gè)靶點(diǎn)。例如作用于 G 蛋白偶聯(lián)受體的 GLP - 1 受體激動(dòng)劑，不僅能有效控制血糖，還對心血管疾病具有一定的預防作用；作用于利鈉肽受體的 Nesiritide 和 Carperitide 等藥物，可用于治療心力衰竭；作用于血管緊張素轉化酶（ACE）的抑制肽，則有助于降低血壓。

4.抗感染治療

由于抗生素耐藥問(wèn)題日益嚴峻，抗菌肽（AMPs）成為了研究熱點(diǎn)。AMPs 具有抗菌活性高、抗菌譜廣、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)。像 Daptomycin、Dalbavancin 和 Rezafungin 等，都是已獲批用于治療細菌感染的抗菌肽藥物，還有一些處于研究階段的藥物，也展現出了巨大的潛力。

5.抗新冠病毒治療

針對新冠病毒，肽類(lèi)藥物的研發(fā)也在積極推進(jìn)。例如 Paxlovid®，它由 3CL 蛋白酶抑制劑和低劑量 Ritonavir 組成，能夠有效降低患者的住院和死亡風(fēng)險。此外，還有一些針對新冠病毒 S 蛋白和 3CL 蛋白酶的肽類(lèi)抑制劑正在研究中，有望成為抗擊新冠病毒的新利器。

6.其他領(lǐng)域治療

肽類(lèi)藥物在消化系統疾病、阿爾茨海默病、罕見(jiàn)病、骨科代謝疾病和偏頭痛等領(lǐng)域也有應用和研究進(jìn)展。比如在消化系統疾病中，部分肽類(lèi)藥物可用于控制胃腸道出血和治療腸道疾??；在阿爾茨海默病治療中，科研人員嘗試利用肽類(lèi)干預 β - 淀粉樣蛋白的聚集；在罕見(jiàn)病治療方面，Trofinetide 用于治療 Rett 綜合征，Zilucoplan 用于治療重癥肌無(wú)力，Teduglutide 用于治療短腸綜合征，為患者帶來(lái)了新的希望；在骨科代謝疾病中，一些肽類(lèi)藥物有助于促進(jìn)骨形成，治療骨質(zhì)疏松；在偏頭痛治療中，針對降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的藥物，如 Ubrogepant 和 Rimegepant 等，能夠有效緩解癥狀。

五、肽類(lèi)疫苗的研究進(jìn)展

在疫苗領(lǐng)域，肽類(lèi)疫苗具有獨特的優(yōu)勢。與傳統疫苗相比，它安全性更高，質(zhì)量更易于控制，還能根據實(shí)際需求進(jìn)行定制。雖然目前尚無(wú)肽類(lèi)疫苗獲批上市，但在腫瘤免疫治療方面的研究進(jìn)展迅速，許多針對腫瘤特異性抗原的肽類(lèi)疫苗正在進(jìn)行臨床試驗（表 7展示了相關(guān)臨床試驗信息） 。

六、推動(dòng)肽類(lèi)藥物發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù)

1.展示文庫技術(shù)

展示文庫技術(shù)是發(fā)現新肽類(lèi)藥物的重要手段，包括噬菌體展示技術(shù)、細菌展示技術(shù)、酵母展示技術(shù)、哺乳動(dòng)物細胞展示技術(shù)和無(wú)細胞展示技術(shù)等。這些技術(shù)各自具有優(yōu)缺點(diǎn)，相互補充，能夠快速篩選出與特定靶點(diǎn)結合的肽，為肽類(lèi)藥物的研發(fā)提供了有力支持。

2.深度學(xué)習

深度學(xué)習在肽類(lèi)藥物研發(fā)中也發(fā)揮著(zhù)重要作用。通過(guò)對大量數據的分析，它能夠輔助設計和優(yōu)化肽類(lèi)藥物，顯著(zhù)提高研發(fā)效率，加速新型肽類(lèi)藥物的發(fā)現。

七、口服肽類(lèi)藥物的挑戰與突破

口服肽類(lèi)藥物一直是研究的難點(diǎn)，因為肽類(lèi)藥物在胃腸道中容易被降解，且吸收效果不佳。不過(guò)，科研人員通過(guò)結構修飾，如采用 D - 氨基酸取代、脂質(zhì)化、PEG 化和環(huán)化等方法，以及改進(jìn)制藥配方，如使用滲透增強劑、開(kāi)發(fā)新型載體等，在口服肽類(lèi)藥物的研究上取得了一定的突破（表 8列舉了部分已獲批的口服肽類(lèi)藥物及其遞送策略）。

八、肽類(lèi)藥物面臨的挑戰與未來(lái)展望

盡管肽類(lèi)藥物發(fā)展前景廣闊，但目前仍面臨一些挑戰，如藥物的穩定性、生物利用度、免疫原性等問(wèn)題有待進(jìn)一步解決，生產(chǎn)成本也需要降低。不過(guò)，隨著(zhù)技術(shù)的不斷進(jìn)步，多學(xué)科的深度交叉融合，我堅信肽類(lèi)藥物在未來(lái)將會(huì )取得更大的發(fā)展，為更多患者帶來(lái)更安全、更有效的治療方案。