當藥物研發(fā)人員致力于減輕基于 GLP-1 的肥胖癥藥物相關(guān)副作用時(shí)，近期研究表明，眾多因素正導致患者停止治療。
GLP-1 藥物因其顯著(zhù)的減肥功效，最近成為熱門(mén)話(huà)題，但它不那么吸引人的方面也受到關(guān)注，尤其是胃腸道副作用。
使用諾和諾德的 Wegovy（司美格魯肽）和禮來(lái)公司的 Zepbound（替爾泊肽）減肥的人，普遍報告有惡心、嘔吐、腹瀉、便秘和腹痛等癥狀。實(shí)際上，現實(shí)世界研究顯示，40%-70% 接受 GLP-1 治療的患者會(huì )出現這些胃腸道不良事件。
由于停藥率讓制藥公司擔憂(yōu)，藥物研發(fā)人員和從業(yè)者正共同努力，幫助患者應對這些嚴重副作用，以便他們能持續用藥，從這些熱門(mén)注射劑帶來(lái)的顯著(zhù)減肥效果中獲益。
戰略咨詢(xún)公司 DNB Markets 和 Back Bay Life Science Advisors 最近對 50 名醫生進(jìn)行的一項調查顯示，94% 的醫生將藥物的效益 - 安全性概況列為開(kāi)具減肥藥物處方時(shí)最重要的因素之一。
Back Bay Life Science Advisors 的合伙人兼董事總經(jīng)理彼得?巴克上個(gè)月告訴 BioSpace，醫生們似乎迫切需要副作用更少的藥物。謹慎調整劑量、更新配方或采用聯(lián)合配方，以及研發(fā)針對副作用的藥物，都是為提高 GLP-1 藥物可接受度而采用的策略。
對于普吉特海灣退伍軍人事務(wù)醫療系統體重管理項目主任大衛?卡明斯來(lái)說(shuō)，副作用并非決定性因素。他告訴 BioSpace：“對我的患者而言，（胃腸道副作用）不是什么大問(wèn)題，但也不可小覷。”
● 滴定、聯(lián)合用藥及輔助藥物
卡明斯解釋說(shuō)，像惡心和便秘這類(lèi)副作用 “很容易理解”，因為它們與藥物的作用機制有關(guān)。GLP-1 藥物讓患者產(chǎn)生飽腹感的方式之一，是通過(guò)減緩胃腸道蠕動(dòng)。他說(shuō)，如果藥物在上消化道系統作用過(guò)強，就會(huì )導致惡心，就像吃得太多太快時(shí)那樣。如果藥物在小腸作用過(guò)強，胃腸道蠕動(dòng)緩慢就會(huì )導致便秘。
卡明斯說(shuō)：“在這兩種情況下，這只是藥物在發(fā)揮其應有的作用”，正確的應對方法是將劑量降低到一個(gè)仍有療效但副作用較少的水平。有趣的是，他說(shuō)研究人員還不確定為什么 GLP-1 治療會(huì )引發(fā)腹瀉Structure Therapeutics 的首席醫療官布萊?科爾告訴 BioSpace，藥物研發(fā)人員為改善副作用情況而采用的一個(gè)關(guān)鍵策略是滴定。起始劑量和達到維持劑量所需的時(shí)間，對于優(yōu)化患者耐受性至關(guān)重要。
另一種常用方法是聯(lián)合配方?？茽栒f(shuō)，添加胃抑制多肽（GIP）—— 比如 Zepbound 的配方中就有 —— 或胰島淀粉樣多肽受體激動(dòng)劑，可以減輕 GLP-1 引起的胃腸道反應。
隨著(zhù)諾和諾德、Structure、阿斯利康和維京療法等公司競相爭取其候選藥物獲批，胰島淀粉樣多肽已成為減肥藥物研發(fā)人員的熱門(mén)研究機制。
還有一些公司致力于用一種單獨的輔助藥物，來(lái)應對 GLP-1 相關(guān)的副作用。
1 月，捷豹健康公司的子公司 Napo Pharmaceuticals 為 Mytesi 提交了一項專(zhuān)利申請，該藥物用于治療肥胖癥的 GLP-1 和 GIP 治療中常見(jiàn)的胃腸道副作用。
Mytesi 是一種植物性口服藥物，已被批準用于治療與 HIV 相關(guān)的腹瀉。在針對 HIV、腸易激綜合征（IBS）和癌癥治療相關(guān)腹瀉的研究中，它還顯示出對腹痛、不適、腹脹和便秘有額外療效。
雖然卡明斯對 Mytesi 不太了解，但他說(shuō)，如果這種藥物真的有助于治療 GLP-1 副作用，“我肯定會(huì )考慮使用它”。
然而，Prime Therapeutics 健康結果高級總監本?尤里科并不信服。他告訴 BioSpace，臨床目標通常是找到一種副作用更小的替代療法。
身為藥劑師的尤里科說(shuō)：“你得讓我確信我們真的需要另一種藥物。” 他補充說(shuō)，對于病情危急且別無(wú)選擇的患者，它可能有用，“但對普通用戶(hù)來(lái)說(shuō)并非如此”。
● GLP-1 藥物停藥是多因素導致的
盡管做出了這些努力，但 GLP-1 相關(guān)副作用究竟是多大的問(wèn)題，尚無(wú)定論?？魉怪赋?，在他使用 GLP-1 藥物的患者中，只有約 5% 的人確實(shí)受到副作用的困擾。
一系列現實(shí)世界研究證實(shí)了這一說(shuō)法，一項研究發(fā)現，服用司美格魯肽約 30 周的患者，因不良事件停藥的比例為 5% 。
Prime Therapeutics 在 2024 年 7 月發(fā)表的另一項現實(shí)世界研究顯示，85% 的患者在開(kāi)始治療兩年后不再使用 GLP-1 藥物。但這并非僅僅是出于耐受性方面的考慮。尤里科表示，停藥可歸因于五個(gè)常見(jiàn)原因，副作用只是其中之一，其他原因還包括藥物的可負擔性、可獲得性、醫生換藥以及減肥目標的達成。
不過(guò)，尤里科說(shuō)：“我認為藥物短缺的影響并不像人們想象的那么大”，他還補充說(shuō)，服用較低劑量藥物的患者更容易受到影響。
盡管有文獻稱(chēng) GLP-1 藥物可作為長(cháng)期治療藥物，但處方醫生向尤里科表示，患者通常只是用這些藥物來(lái)達到特定的減肥目標，一旦目標實(shí)現，就會(huì )停止治療。這一現象的另一個(gè)跡象是，在 Prime 的研究中，沒(méi)有 2 型糖尿病的患者比患有該疾病的患者停藥率更高。
尤里科還指出，Prime 的研究數據始于 2021 年，其中納入了一些現在不常用的老產(chǎn)品，這使得治療持續率降至 15%。尤里科說(shuō)，以 Zepbound 和 Wegovy 等重磅產(chǎn)品為主的 “更現代的產(chǎn)品組合”，預計兩年持續治療率將提高到接近 25%。
這并不是說(shuō)副作用對患者來(lái)說(shuō)不是問(wèn)題。事實(shí)上，尤里科認為，在探究 GLP-1 藥物停藥原因的過(guò)程中，副作用和已達成的減肥目標的影響被低估了。雖然這項研究并非旨在衡量這一點(diǎn)，但對 Prime 的數據進(jìn)一步探究發(fā)現，持續接受治療的患者，副作用發(fā)生率低于停用 GLP-1 藥物的患者。對尤里科來(lái)說(shuō)，這表明副作用可能與提前停藥有關(guān)。他說(shuō)：“兩者之間存在關(guān)聯(lián)。”
科爾最后表示：“我認為不存在一種萬(wàn)靈藥，能讓我們在繼續從 GLP-1 藥物中獲益的同時(shí)，完全消除所有胃腸道不良反應。” 他再次強調，要通過(guò)與 GIP 和胰島淀粉樣多肽聯(lián)合治療，來(lái)優(yōu)化耐受性。“這就是我們對未來(lái)的展望。”
原文來(lái)源：
https://www.biospace.com/drug-development/glp-1-side-effects-only-one-factor-driving-patient-discontinuation-rates
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