摘要

伴隨著(zhù)生命科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展, 臨床腫瘤學(xué)的科研范式的轉變引領(lǐng)著(zhù)前所未有的創(chuàng )新突破, 數據驅動(dòng)型科研方法已經(jīng)成為推動(dòng)腫瘤研究的核心力量, 從傳統的還原論思維到如今的多維度組學(xué)數據分析和高通量靶點(diǎn)篩選驗證, 正迎來(lái)類(lèi)似歷史性轉折。尤其是在肝癌診治領(lǐng)域, 基礎研究與臨床實(shí)踐的深度融合, 推動(dòng)了肝癌突破性創(chuàng )新與漸進(jìn)性演化協(xié)同促進(jìn)的“雙軌驅動(dòng)”新科學(xué)范式的發(fā)展, 并在早期篩查、新治療靶點(diǎn)挖掘以及個(gè)體化診治方面都取得顯著(zhù)進(jìn)展。新的臨床科研范式正以前所未有的速度重塑腫瘤學(xué)的前沿, 助力突破了傳統科研范式的局限, 為腫瘤診療開(kāi)辟了創(chuàng )新路徑。

正文

隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展, 生命科學(xué)領(lǐng)域正在經(jīng)歷前所未有的變革。腫瘤作為威脅人類(lèi)健康的首要疾病之一, 其臨床科學(xué)研究也迎來(lái)了新的變革?？蒲蟹妒绞浅Ｒ幙茖W(xué)所賴(lài)以運作的理論基礎和實(shí)踐規范, 隨著(zhù)科學(xué)的發(fā)展以及外部環(huán)境的推動(dòng), 人類(lèi)的科學(xué)研究已經(jīng)經(jīng)歷了經(jīng)驗科學(xué)、理論科學(xué)、計算科學(xué)以及數據科學(xué)四類(lèi)范式。傳統上, 腫瘤研究主要依賴(lài)于還原論方法, 即通過(guò)分解復雜的生物系統來(lái)理解其組成部分。然而, 這種單一的方法已經(jīng)無(wú)法滿(mǎn)足現代腫瘤研究的需求。近年來(lái)數據驅動(dòng)的腫瘤學(xué)研究取得的矚目成果, 展現了“干濕”融合驅動(dòng)創(chuàng )新研究在解決生命科學(xué)重大問(wèn)題方面的巨大潛力?？梢钥闯? 如今科研范式的發(fā)展正站在類(lèi)似“哥白尼革命”般的歷史交匯點(diǎn), 基本理論與方法即將迎來(lái)顛覆性的變革。本文從科學(xué)研究范式在臨床中的應用發(fā)展規律出發(fā), 分析了近年來(lái)基礎機制研究與大數據驅動(dòng)的腫瘤生物學(xué)高通量挖掘對科研范式變革的應用, 并通過(guò)結合肝癌突破性研究(“0”到“1”)和漸進(jìn)性研究(“1”到“100”)的診治進(jìn)展相關(guān)的新科研范式進(jìn)行了展望。

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科學(xué)研究范式的演化

科學(xué)研究范式是指在特定歷史時(shí)期和環(huán)境中, 科學(xué)共同體所遵循的理論、方法和實(shí)踐規范, 構成了科學(xué)探索的基礎框架和方法論。范式的建立不僅幫助科研人員更高效地組織研究工作, 還提升了科學(xué)研究的準確性和可靠性。然而, 隨著(zhù)時(shí)代的變遷和科學(xué)認知的深化, 研究范式并非一成不變, 而是不斷演化與更新。正如科學(xué)哲學(xué)家托馬斯·庫恩(Thomas Kuhn)所言, 科研范式的轉變通常源于舊范式在解決復雜問(wèn)題時(shí)的局限性, 迫使科學(xué)界重新思考并探索新的思維模式和技術(shù)手段。迄今為止科學(xué)研究范式經(jīng)歷了多個(gè)階段的演化, 圖靈獎得主吉姆·格雷(Jim Gray)總結了科學(xué)研究范式的四個(gè)重要發(fā)展階段: 經(jīng)驗范式、理論范式、計算科學(xué)范式和數據科學(xué)范式。這些范式的演進(jìn)為科學(xué)家應對日益復雜的研究問(wèn)題提供了不同層次的支持。(1)經(jīng)驗范式: 以經(jīng)驗主義和實(shí)驗為主導, 強調通過(guò)觀(guān)察自然現象并進(jìn)行實(shí)驗總結, 推動(dòng)技術(shù)和理論的發(fā)展。(2)理論范式: 隨著(zhù)實(shí)驗條件的限制, 科學(xué)家轉向理論推演, 通過(guò)建模和歸納分析探索自然規律的內在原理。(3)計算科學(xué)范式: 隨著(zhù)理論復雜性和實(shí)驗驗證難度的增加, 嘗試利用計算機構建復雜算法模型, 模擬解決復雜的自然現象。(4)數據科學(xué)范式: 伴隨組學(xué)技術(shù)的發(fā)展, 數據科學(xué)范式逐漸主導科學(xué)研究, 它通過(guò)多維組學(xué)大數據驅動(dòng)發(fā)現規律, 結合理論、實(shí)驗和模擬手段, 能夠揭示隱藏在數據中的深層關(guān)系。這種范式演進(jìn)的最終階段———數據科學(xué)范式, 正在生物醫學(xué)領(lǐng)域展現出前所未有的變革力量。當海量基因組、轉錄組和蛋白質(zhì)組數據以前所未有的規模和精度涌現時(shí), 傳統研究方法的局限性愈發(fā)明顯, 而數據驅動(dòng)的科學(xué)范式恰好為此類(lèi)復雜系統的解析提供了新路徑。

在生命科學(xué)最富挑戰性的腫瘤研究領(lǐng)域, 這種以數據為核心的研究模式正在重構整個(gè)科研圖景。它不僅突破了傳統實(shí)驗和理論推演的物理邊界, 更通過(guò)跨維度數據的深度整合, 為理解癌癥這種多因素、動(dòng)態(tài)演變的復雜疾病開(kāi)辟了新維度。通過(guò)大數據和人工智能的結合, 腫瘤研究不再僅僅依賴(lài)傳統的實(shí)驗和理論推導, 而是通過(guò)精準的數據分析從整體和全局觀(guān)揭示腫瘤發(fā)生和發(fā)展的規律, 為加速疾病診斷、優(yōu)化治療方案以及實(shí)施精準治療提供了強有力支持。比如, 基于大規?；蚪M測序在發(fā)現新潛在治療性靶點(diǎn)中發(fā)揮關(guān)鍵作用, 如肺癌中的EGFR變異、黑色素瘤中的BRAF變異、卵巢癌中的BRCA1/2變異以及膽管癌中的FGFR2融合變異。
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臨床研究依賴(lài)于創(chuàng )新的科研范式

隨著(zhù)研究技術(shù)的迅速發(fā)展, 臨床腫瘤學(xué)研究范式正在經(jīng)歷前所未有的變革, 傳統的單一觀(guān)察與實(shí)驗驗證模式正與以數據為核心的多維度科研方法快速融合, 極大提升了靶點(diǎn)挖掘、治療驗證以及人群應用的前階段驗證效率。

2.1 數據驅動(dòng)型臨床腫瘤學(xué)研究技術(shù)路徑及其挑戰

利用臨床真實(shí)世界患者大數據和以及深度學(xué)習融合分析等技術(shù), 從海量的實(shí)驗組學(xué)、表觀(guān)組學(xué)等數據中揭示腫瘤的潛在發(fā)展規律。這種方法不僅能夠加速科研進(jìn)程, 還能發(fā)現傳統方法難以察覺(jué)的新規律。常見(jiàn)的技術(shù)手段包括: (1)多組學(xué)數據: 通過(guò)整合基因組學(xué)、轉錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、空間組學(xué)和代謝組學(xué)等多維組學(xué)數據, 全面解析腫瘤的生物學(xué)特征, 有助于發(fā)現新的生物標志物和治療靶點(diǎn)。例如, 通過(guò)整合基因表達譜和蛋白質(zhì)修飾數據, 揭示腫瘤細胞在不同微環(huán)境下的動(dòng)態(tài)變化, 為個(gè)性化治療提供依據。(2)臨床大數據: 利用電子病歷、影像學(xué)數據和病理信息、治療應答特征等臨床大數據, 構建腫瘤患者的綜合檔案并識別出患者間的個(gè)體差異。結合臨床決策支持系統(CCDS), 為肝癌個(gè)性化治療以及預測預后和治療應答等提供依據。(3)人工智能等創(chuàng )新算法: 通過(guò)深度學(xué)習等技術(shù), AI在腫瘤影像診斷(如CT/MRI的肝癌自動(dòng)分割)、藥物組合篩選、動(dòng)態(tài)療效監測等領(lǐng)域取得廣泛應用。

但是, 數據驅動(dòng)型臨床腫瘤學(xué)技術(shù)的應用潛藏多重風(fēng)險與挑戰, 包括: (1)倫理層面, 遺傳數據采集與共享易引發(fā)隱私泄露(如基因信息濫用導致保險歧視); (2)算法偏見(jiàn)(如訓練數據中地域或人種分布不均)可能加劇健康不平等, AI決策的“黑箱”特性更衍生責任歸屬困境; (3)技術(shù)層面, 多組學(xué)數據復雜性易致臨床誤判(如過(guò)度解讀意義未明變異), AI對抗樣本攻擊風(fēng)險(如影像數據篡改)直接威脅診斷安全性; (4)經(jīng)濟層面: 高通量測序、AI開(kāi)發(fā)及數據平臺運維的高成本可能擴大醫療資源鴻溝, 基層機構面臨技術(shù)可及性障礙。因此, 實(shí)現數據驅動(dòng)技術(shù)的可持續發(fā)展亟須建立多學(xué)科協(xié)同治理框架。

2.2 創(chuàng )新科研范式在臨床實(shí)踐中的應用

臨床腫瘤學(xué)研究正在經(jīng)歷由傳統科研范式向數據驅動(dòng)型科研范式的轉變。通過(guò)多組學(xué)數據整合、系統生物學(xué)建模等手段, 在腫瘤的早期診斷、個(gè)體化治療以及克服復發(fā)耐藥機制的研究都取得了突破性進(jìn)展, 推動(dòng)癌癥治療向精準醫療和個(gè)體化治療邁進(jìn)。

2.2.1 肝癌早期篩查和無(wú)創(chuàng )追蹤

數據驅動(dòng)型科研范式能夠在腫瘤的預防和早期篩查中發(fā)揮重要作用, 特別是近年來(lái)取得長(cháng)足發(fā)展的液體活檢在肝癌中的應用。一方面, 通過(guò)腫瘤特異性miRNA以及cfDNA甲基化等指標可實(shí)現腫瘤的早期篩查和診斷; 另一方面, 通過(guò)分析血液中的循環(huán)腫瘤細胞(CTC)和游離DNA(ctDNA)等腫瘤產(chǎn)物, 可充當腫瘤基因組景觀(guān)的動(dòng)態(tài)“放大鏡”, 提供腫瘤演變的實(shí)時(shí)突變譜圖并追蹤疾病進(jìn)展和治療反應, 已為癌癥早期診斷帶來(lái)了突破性進(jìn)展。

2.2.2 肝癌個(gè)性化精準治療逐步發(fā)展

多項研究已揭示了肝癌的突變特征, 包括高頻驅動(dòng)變異(TERT啟動(dòng)子、TP53以及CTNNB1)、染色質(zhì)拷貝數變異(1q和8q擴增, 4q/8p/16p/17p丟失)以及通路失調(WNT通路、mTOR以及MAPK級聯(lián)通路等), 但對這些分子驅動(dòng)變異的理解尚未轉化為可治療的醫學(xué)實(shí)踐。針對肝細胞癌, 除了當前一線(xiàn)治療方案中包含的免疫檢查點(diǎn)抑制劑以及多激酶抑制劑(TKI)外, 針對肝癌其他驅動(dòng)變異通路的研究也正如火如荼開(kāi)展中。

2.2.3 克服腫瘤復發(fā)和耐藥

肝癌治療一直面臨著(zhù)靶免藥物選擇和耐藥性的雙重挑戰。多維組學(xué)解析逐步揭示腫瘤免疫微環(huán)境的動(dòng)態(tài)演變, 用于預測免疫治療的療效及其耐藥機制, 包括腫瘤突變負荷、抗原提呈通路的變異以及T細胞活性狀態(tài)等因素如何影響ICI治療效果。通過(guò)利用轉錄組學(xué)、免疫熒光技術(shù)和質(zhì)譜分析等高通量技術(shù), 構建免疫治療應答預測模型以指導臨床患者分層用藥。此外針對TKI耐藥患者, 通過(guò)CRISPR-Cas9敲除篩選等高通量技術(shù)揭示了EGFR通路的反饋激活可能限制肝癌對侖伐替尼的治療反應, 從而提出了聯(lián)合使用EGFR抑制劑與侖伐替尼的可能性。這一研究不僅豐富了我們對腫瘤微環(huán)境與治療反應之間關(guān)系的理解, 也為優(yōu)化現有治療策略提供了切實(shí)可行的科學(xué)依據。

2.3 新范式雙軌驅動(dòng)精準醫學(xué): 突破性創(chuàng )新與漸進(jìn)性演化協(xié)同革新

在當今腫瘤學(xué)的研究與治療的新時(shí)代, 我們正處于一個(gè)跨越性轉折的關(guān)口, 精準醫學(xué)的未來(lái)仿佛已不再是一個(gè)遙遠的目標, 而是正一步步走向現實(shí)的路徑。腫瘤治療的革命性進(jìn)展, 正源自基礎研究的源頭創(chuàng )新(“0”到“1”)與臨床模式的漸進(jìn)優(yōu)化(“1”到“100”)兩大并行驅動(dòng)力的協(xié)同作用。這種“雙軌驅動(dòng)”的新范式, 不僅為科學(xué)研究和臨床實(shí)踐之間架起了更為緊密的橋梁, 也為腫瘤學(xué)領(lǐng)域帶來(lái)了前所未有的深刻變革。

2.3.1 結合源頭創(chuàng )新基礎研究(“0”到“1”)

從無(wú)到有的突破性探索。結合源頭創(chuàng )新的基礎研究主要聚焦于從零開(kāi)始的原創(chuàng )性研究, 這類(lèi)研究往往能夠在理論和技術(shù)上實(shí)現從無(wú)到有的突破, 開(kāi)辟全新的治療路徑。它們?yōu)榕R床診療提供了前所未有的突破性可能, 并推動(dòng)了腫瘤學(xué)領(lǐng)域的根本性變革。例如, 因發(fā)現并應用于臨床腫瘤治療的PD-1負向免疫調節機制而獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎的美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森(James P Alison)和日本免疫學(xué)家本庶佑(Tasuku Honjo), 以及通過(guò)基因工程改造T細胞識別腫瘤特異性抗原CD19 CAR-T療法的Carl June, 通過(guò)源頭創(chuàng )新變革了所在領(lǐng)域疾病治療的標準范式?；A研究的目標不僅是了解腫瘤的基本機制, 還包括識別潛在的治療靶點(diǎn), 創(chuàng )造新的治療手段, 甚至改變疾病的診斷與預防方式。例如創(chuàng )新性的腫瘤檢測技術(shù)、識別基因組學(xué)變異衍生的新治療靶點(diǎn)、靶向腫瘤微環(huán)境/免疫亞群新靶點(diǎn)等。

2.3.2 變革現有腫瘤診療模式(“1”到“100”)

技術(shù)演進(jìn)與治療模式的持續優(yōu)化。與源頭創(chuàng )新基礎研究的突破性探索不同, 變革現有腫瘤診療模式主要通過(guò)技術(shù)演進(jìn)和臨床經(jīng)驗的積累, 實(shí)現漸進(jìn)性的發(fā)展和優(yōu)化。該方向強調在已有治療方法的基礎上, 進(jìn)行持續的創(chuàng )新與改進(jìn), 最終實(shí)現治療效果的提升和患者生存質(zhì)量的提高。通過(guò)新的科學(xué)研究范式, 不斷完善現有診療方案, 優(yōu)化治療路徑, 最終提升臨床療效。包括免疫治療演進(jìn)以及聯(lián)合治療策略探索和多學(xué)科協(xié)作綜合治療等。

盡管當前腫瘤研究和臨床治療模式已經(jīng)取得了顯著(zhù)進(jìn)展, 但仍然面臨諸多挑戰。首先, 如何在突破性的基礎研究成果和漸進(jìn)性的技術(shù)進(jìn)步之間找到平衡, 使得新的治療方法和技術(shù)能夠順利進(jìn)入臨床應用, 是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。其次, 盡管免疫治療和靶向治療已經(jīng)取得了顯著(zhù)的療效, 但不同患者的治療反應差異依然存在, 如何進(jìn)一步提高治療的精準性和個(gè)體化程度。因此, 接下來(lái)將以該雙軌多模組學(xué)研究新范式下, 闡述本中心在肝癌領(lǐng)域所取得的部分進(jìn)展。

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“1”到“100”的漸進(jìn)性研究: 以現有診療為起點(diǎn), 創(chuàng )新聯(lián)合策略

肝細胞癌(HCC)和肝內膽管癌(iCCA)是兩種最常見(jiàn)且疾病負擔較重的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤。由于其高度異質(zhì)性和患者個(gè)體化差異, 單藥方案(靶向或免疫)在大多數病例中應答率低且獲益有限。在這種需求下, 聯(lián)合治療策略應運而生, 成為肝細胞癌和肝內膽管癌治療的突破性方向。通過(guò)結合靶向、免疫和化療的協(xié)同抗癌機制突破了現有單藥療效天花板, 顯著(zhù)提高了治療的總體生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS), 展現出了明顯的“1+1>2”的增效作用。

3.1 肝細胞癌聯(lián)合治療策略

肝細胞癌的發(fā)生受乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精性肝病和代謝性肝病等多重危險因素的影響。對于早期肝癌患者, 手術(shù)切除、射頻消融和肝移植等治愈性治療手段仍是首選。然而, 約70%的患者在診斷時(shí)已為晚期, 此時(shí)治愈性治療往往無(wú)法奏效。此時(shí), 靶向治療與免疫治療的聯(lián)合應用成為改善晚期肝癌預后的關(guān)鍵策略。

3.1.1 靶免單藥面臨局限性

靶向藥物如侖伐替尼(Lenvatinib)和索拉非尼(Sorafenib)已廣泛用于肝細胞癌的治療并取得了較好的療效, 通過(guò)抑制多種受體酪氨酸激酶(RTK)如VEGFR和PDGFRβ等可有效抑制腫瘤生長(cháng), 但其單藥療效在許多患者中無(wú)法持續, 尤其是對于腫瘤微環(huán)境較為復雜的晚期肝癌患者, 在LEAP-002研究中侖伐替尼單藥中位OS為19.2個(gè)月。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs), 如納武單抗(Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、卡瑞麗珠單抗(Camrelizumab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)等, 其中部分單藥獲批為肝細胞癌二線(xiàn)治療方案。然而, 單一的免疫治療整體應答率仍偏低, 特別是在那些免疫微環(huán)境抑制較強的患者群體中, 療效往往受到顯著(zhù)限制。

3.1.2 靶免聯(lián)合突破療效天花板

免疫治療與靶向治療的聯(lián)合使用, 成為肝細胞癌治療的一個(gè)重要發(fā)展方向。針對晚期不可切除肝細胞癌的患者, 阿替利珠單抗(Atezolizumab)聯(lián)合貝伐單抗(Bevacizumab)可顯著(zhù)改善總生存期療(19.2個(gè)月)(IMbrave150研究), 開(kāi)啟了從單藥治療向以免疫治療為基礎的聯(lián)合治療方向轉換, 隨后ORIENT-32研究(達伯舒聯(lián)合達攸同)以及CARES-310(卡瑞麗珠聯(lián)合阿帕替尼)均顯示出該聯(lián)合方案較高的臨床價(jià)值, 并已寫(xiě)入國家衛生健康委員會(huì )《原發(fā)性肝癌診療指南》, 作為晚期肝癌的標準一線(xiàn)治療方案。此外, ICI與TKI組合也顯示出了良好的協(xié)同效應。侖伐替尼聯(lián)合帕博利單抗(LEAP-002研究, 中位OS為26.3月)以及卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗(COSMIC-312研究)一線(xiàn)治療肝癌的客觀(guān)緩解率PFS均顯著(zhù)高于單純靶向藥, 但未均達到預設的研究終點(diǎn), 在后續研究中需要進(jìn)一步探索。此外, 靶免聯(lián)合治療提供的更高抗腫瘤活性, 使得部分晚期或初始不可切除肝癌患者在治療后出現腫瘤明顯縮小甚至腫瘤降期, 從而可以獲得根治性手術(shù)的機會(huì ), 在我們納入的63名晚期肝癌患者使用TKI聯(lián)合PD-1治療后, 24%的不可切除患者獲得手術(shù)切除機會(huì ), 手術(shù)患者的2年生存率高達95.8%, 極大改善了晚期肝癌的預后結局。

綜上所述, 免疫聯(lián)合抗血管生成、免疫聯(lián)合靶向治療等策略在肝細胞癌治療中已展現出強大的協(xié)同效應, 成為提高治療效果、延長(cháng)生存期的關(guān)鍵方向。

3.2 肝內膽管癌聯(lián)合治療策略探索

肝內膽管癌作為第二大原發(fā)性肝臟惡性腫瘤, 其發(fā)病率呈逐年上升趨勢, iCCA的早期診斷困難、惡性程度高。雖然可以采取手術(shù)、化療、放療、介入治療、靶向和免疫治療等多種治療方式, 五年生存率僅為10%~23%。因此亟須開(kāi)發(fā)新的治療策略或者聯(lián)合方案以改善iCCA患者預后。

3.2.1 傳統化療應答率不足

吉西他濱聯(lián)合順鉑(GC方案)已被廣泛應用于不可切除或轉移性肝內膽管癌患者, ABC-02研究顯示GC方案在中位OS和PFS方面均表現出較好的療效(11.7個(gè)月和8個(gè)月)。其他化療方案, 包括吉西他濱聯(lián)合替吉奧(GS方案)和卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX方案)也顯示出不低于GC方案的療效。因此, 化療方案可作為不可切除iCCA患者轉化治療的基本方案。然而, 單純化療方案在延長(cháng)生存期方面的作用仍有限, 近年來(lái)進(jìn)一步探索了免疫治療在肝內膽管癌中的應用, KEYNOTE158研究表明帕博利珠單抗治療iCCA患者能夠獲得較好的臨床療效, 中位OS和PFS分別達到24.3個(gè)月和4.2個(gè)月, 特別是針對MSI-H/dMMR的晚期膽管癌患者, 據此NCCN指南推薦使用帕博利珠單抗作為iCCA二線(xiàn)及以上治療藥物。

3.2.2 化療聯(lián)合免疫取得iCCA治療突破

為了突破現有化療療效瓶頸, 免疫治療與化療聯(lián)合應用成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。TOPAZ-1研究探索了吉西他濱聯(lián)合度伐利尤單抗(Durvalumab)對比GC方案+安慰劑治療晚期膽道癌的療效, 中位OS分別為12.8個(gè)月和11.5個(gè)月(P<0.05), 且與單獨化療相比, 聯(lián)合組可降低20%不可切除晚期或轉移性膽道惡性腫瘤患者死亡風(fēng)險。同期, KEYNOTE-966研究證明了帕博利珠單抗與GC方案聯(lián)合治療的療效也具有顯著(zhù)的效果, 中位OS達到12.7個(gè)月, 進(jìn)一步鞏固了免疫聯(lián)合化療在膽道癌治療中的突破性地位。此外, 本中心開(kāi)展的特瑞普利單抗、侖伐替尼和吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑(GEMOX)的“四藥三聯(lián)方案”治療不可切除晚期iCCA的單臂、單中心II期臨床試驗數據顯示患者客觀(guān)緩解率(ORR)為80%, 中位OS為22.5個(gè)月, 在此基礎上III期臨床試驗也已獲得獲批開(kāi)展中。

由此可見(jiàn), 聯(lián)合治療方案的發(fā)展并非一蹴而就, 而是在臨床經(jīng)驗與基礎研究支持下逐步推進(jìn)發(fā)展的。肝內膽管癌的治療, 尤其是通過(guò)GEMOX方案與靶免治療的結合, 體現了這一漸進(jìn)式研究的核心———不同治療機制藥物治療的不斷優(yōu)化與組合。隨著(zhù)對免疫—化療—靶向治療的逐步理解, 未來(lái)可能會(huì )涌現更多基于現有治療方案的優(yōu)化組合, 進(jìn)一步提高療效并減少毒副作用。

3.2.3 基于分子圖譜探索膽管癌治療新策略

除了上述聯(lián)合策略外, 膽管癌具有一些獨特的變異有望被精準靶向?；跇嫿ǖ母蝺饶懝馨┑鞍谆蚪M分子圖譜發(fā)現其由多個(gè)獨立驅動(dòng)基因所誘發(fā)的, 包括TP53、KRAS、IDH1等突變以及FGFR2融合和HER2擴增等。據此開(kāi)展了多項針對膽管癌特定靶驅動(dòng)的膽管癌臨床試驗, 包括靶向FGFR2融合(佩米替尼, CTR20201757)、HER2擴增(IAH0968, CTR20223087)的多項臨床試驗。此外我們還發(fā)現攜帶TP53/KRAS雙突變的病人預后最差, 但該亞組亦存在CLDN18.2高表達的現象, 由此針對該亞組患者靶向CLDN18.2有望實(shí)現免疫耐藥腫瘤的有效控制。據此我們開(kāi)展了CLDN18+免疫膽管癌臨床試驗, 在劑量遞增階段觀(guān)察到6位患者中的3位(50%)實(shí)現了ORR, 聯(lián)合PD-1治療具有良好的安全性和有效的抗腫瘤效果(LM-302, NCT05994001)。但由于臨床試驗數據有限, 針對上述特定突變的膽管癌個(gè)體化治療尚未達成共識。

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“0”到“1”的突破性研究: 探索肝癌原創(chuàng )診療策略

肝癌診治進(jìn)展同樣離不開(kāi)從“0”到“1”的源頭創(chuàng )新, 探索腫瘤發(fā)生的分子機制, 尋找全新的治療靶點(diǎn), 并探索有望成為革命性的治療方案。隨著(zhù)技術(shù)的不斷進(jìn)步, 單細胞測序、基因編輯技術(shù)等先進(jìn)工具的使用, 進(jìn)一步加速了癌癥早期篩查和個(gè)性化靶向治療的實(shí)施。

4.1 創(chuàng )新肝癌早診早篩技術(shù)體系

肝癌的早期診斷一直是腫瘤領(lǐng)域的重大挑戰。當前, 腹部超聲(US)和甲胎蛋白(AFP)檢測已被廣泛用于肝癌的篩查, 但其敏感性和特異性依然無(wú)法滿(mǎn)足早期肝癌診斷的需求, AFP的檢測靈敏度不足以有效識別所有患者, 且針對原發(fā)灶不明確腫瘤無(wú)法實(shí)現精準溯源。針對這一難題, 通過(guò)篩選肝癌外周血中特有的miRNA并構建肝癌早期診斷模型, 靈敏度較甲胎蛋白提高了30%(敏感度81.8%, 特異度83.5%), 基于此制備的國際首個(gè)miRNA肝癌檢測試劑盒經(jīng)多中心臨床試驗驗證(n=1812)后獲國家藥品監督管理局(NMPA)三類(lèi)醫療器械注冊證, 目前已在全國超過(guò)500家三甲醫院中進(jìn)行肝癌早期篩查及臨床診治, 每年篩選達3萬(wàn)余人次。

此外, 肝癌的早期篩查也受益于基于cfDNA甲基化檢測技術(shù)的飛躍。由于DNA甲基化等表觀(guān)遺傳信號具有高度組織特異性, 因此可以有效地反映腫瘤所在位置的信息, 使得泛癌種早期篩查和診斷及實(shí)現準確組織溯源成為可能。通過(guò)自主開(kāi)發(fā)的基于單鏈建庫技術(shù)的cfDNA甲基化檢測技術(shù)平臺ELSA-seq, 可實(shí)現超低量DNA的穩定建庫, 其敏感性是NGS和微滴式數字PCR敏感性的10倍以上, 進(jìn)一步為基于cfDNA甲基化的泛癌種早篩提供了可靠的技術(shù)基礎?；诖似脚_技術(shù)開(kāi)展的多癌種早篩THUNDER中, ELSA-seq(覆蓋162k個(gè)CpG位點(diǎn))檢測了國內6種高發(fā)癌癥(肺癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌和結直腸癌)并實(shí)現了高性能的早篩預警, 其特異性為98.9%, 敏感性為69.1%, 組織溯源的準確性為83.2%, 其中I~II期敏感性為43.8%, 在真實(shí)世界模擬中, 該模型使39.7%~46.4%的晚期癌癥提前到早期被診斷, 5年生存率相對增加了33.1%~40.4%。在此亮眼數據的基礎上, 用于前瞻性評估6種高發(fā)癌癥(肺癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌和結直腸癌)早期檢測和早期干預可行性的PREVENT研究以及涵蓋九大癌種的多中心研究加計劃早篩PREDICT也正積極開(kāi)展中, 有望為后續“一滴血驗癌”臨床應用奠定堅實(shí)基礎。

4.2 探索靶向肝癌代謝的新治療策略

除了早期篩查的技術(shù)開(kāi)發(fā)應用, 肝癌的治療策略也正展露新的突破點(diǎn)。研究發(fā)現肝癌細胞的代謝重編程與其發(fā)生發(fā)展密切相關(guān), 這一發(fā)現為治療策略的創(chuàng )新提供了新的突破口, 特別是肝癌細胞在糖代謝中的異常調控以及免疫微環(huán)境的代謝紊亂。

肝癌細胞普遍表現出增強的糖酵解活性, 這一現象被稱(chēng)為“Warburg”效應, 這一代謝異常與肝癌的侵襲性和耐藥性密切相關(guān)。CTNNB1基因突變與糖代謝關(guān)鍵酶ALDOA的磷酸化緊密相連, ALDOA的過(guò)度磷酸化促進(jìn)了糖代謝途徑, 支持了肝癌細胞的生長(cháng)和增殖, 靶向ALDOA的糖代謝調控成為肝癌治療的新方向。此外, 腫瘤代謝通路的乳酸化修飾也參與肝癌代謝活性調控, 肝癌細胞中乳酸化修飾水平較高, 通過(guò)靶向代謝酶乳酸化修飾來(lái)間接調控肝癌代謝異常、抑制腫瘤生長(cháng)將是潛在可行策略。此外上海交大覃文新團隊提出“one-two punch”療法, 通過(guò)CDC7抑制劑誘導癌細胞衰老, 并通過(guò)CDC7抑制劑和舍曲林組合治療。

除了直接靶向腫瘤代謝外, 針對微環(huán)境中免疫細胞代謝重編程的深入解析也提供了潛在治療切入點(diǎn)。解析發(fā)現轉移性肝癌微環(huán)境中存在免疫抑制細胞(如MRC1+CCL18+M2樣巨噬細胞)發(fā)生顯著(zhù)代謝重編程從而具有更強的轉移潛能, 而術(shù)前新輔助化療(NAC)可以阻斷這種狀態(tài)并恢復反應性患者的抗腫瘤免疫平衡。針對免疫治療耐藥人群, IFN-α能夠通過(guò)調節腫瘤免疫微環(huán)境中的糖代謝克服免疫治療的耐藥性, 因此提出IFN-α聯(lián)合ICI以顯著(zhù)提高肝癌免疫治療的療效。此外, 針對KRAS突變型iCCA患者, 我們發(fā)現其特有的IL1RN剪切異構體(IL1RN-201/203)可重塑免疫炎癥微環(huán)境, 并通過(guò)代謝產(chǎn)物介導GZMB+CD8+T細胞增加以及免疫抑制性 中性粒細胞群體的減少, 促進(jìn)免疫浸潤和殺傷, 據此我們合成其功能類(lèi)似物介素1受體拮抗劑(Anakinra)實(shí)現了免疫代謝干預, 在后續研究中, 將嘗試通過(guò)mRNA遞送載體遞送該型類(lèi)似物有望實(shí)現對KRAS突變患者更佳的治療效果。

4.3 解析肝癌關(guān)鍵免疫組分功能以增強殺傷應答

除了傳統的T細胞免疫應答殺傷外, 肝癌微環(huán)境其他免疫組分也以不同的方式參與了腫瘤—免疫互作鏈路中, 同樣可作為肝癌免疫治療的突破口, 特別是中性粒細胞和B細胞等關(guān)鍵免疫胞亞群的功能狀態(tài)。經(jīng)典免疫學(xué)中認為中性粒細胞主要參與機體炎癥反應, 而在不同癌種中, 我們通過(guò)繪制泛癌中性粒細胞功能表型圖譜, 發(fā)現抗原提呈型中性粒細胞(HLA-DR+CD74+)與促血管新生型中性粒細胞(VEGFA+SPP1+)具有不同的預后意義, 特別是HLA-DR+CD74+型中性粒細胞具有強大的抗原提呈能力, 可對包括KRASG12V來(lái)源新抗原解析免疫提呈給T細胞, 從而增強抗原特異性T細胞免疫殺傷, 因此通過(guò)富含亮氨酸的飲食策略或輸注HLA-DR+CD74+的中性粒細胞, 有望顯著(zhù)增強肝癌免疫治療的效果。另一項肝癌中性粒細胞的研究也解釋了靶向該亞群有助于大幅提高免疫治療效果。此外, 不同癌種中的B細胞也表現出顯著(zhù)異質(zhì)性, 而肝癌中的B細胞主要來(lái)自濾泡外(EF)應答, 而不是生發(fā)中心(GC)應答, 這種差異與肝癌的免疫逃逸特性密切相關(guān), 進(jìn)一步解析這些B細胞表型發(fā)現AtMB細胞在肝癌中表現出抑制T細胞的免疫調節功能, 并且與免疫治療的耐藥性相關(guān), 通過(guò)靶向這些免疫抑制性B細胞, 可恢復肝癌的免疫反應并改善治療療效。此外通過(guò)激活腫瘤抗原特異性免疫, 可實(shí)現精準的免疫殺傷, 而腫瘤點(diǎn)突變(KRASG12D等)、融合抗原(FGFR2:: BICCA1融合)、腫瘤—睪丸抗原(POTEE)以及病毒抗原(HBV)均可誘導激活特異性T細胞擴增, 選擇合適的抗原表位并放大其免疫應答將有望實(shí)現腫瘤的精準殺傷。因此, 通過(guò)增強肝癌腫瘤抗原的抗原提呈以及其特異性免疫反應有望成為新的治療方向, 近期相關(guān)臨床試驗也取得了部分進(jìn)展, 通過(guò)PTCV(GNOS-PV02)編碼最多40個(gè)腫瘤新抗原、IL12聯(lián)合可瑞達用于晚期HCC患者, 實(shí)現了ORR達到30%, 其中可在86.4%患者中引起新抗原特異性T細胞應答。除外通過(guò)編碼27mer長(cháng)肽新抗原用于肝癌術(shù)后輔助復發(fā)的研究也表明, 腫瘤抗原可激活免疫反應構建抗復發(fā)屏障, 從而實(shí)現更長(cháng)的無(wú)進(jìn)展生存期(19.3月)。

4.4 原創(chuàng )性藥物靶點(diǎn)的研究進(jìn)展

盡管肝癌的分子特征(如TERT啟動(dòng)子、TP53和CTNNB1突變, 染色體拷貝數變異及WNT/mTOR/MAPK通路異常)已被多維度解析, 部分針對這些肝癌新靶點(diǎn)的藥物臨床研究也正加速推進(jìn)中: (1) FGFR4激酶抑制劑: 肝癌特異性高表達FGFR4及其配體FGF19(11%患者擴增), 該通路激活不僅驅動(dòng)腫瘤增殖, 還介導多激酶抑制劑耐藥。BLU-554在FGF19陽(yáng)性晚期肝癌中展現17%客觀(guān)緩解率, 中位緩解持續5.3個(gè)月, H3B6527(NCT02834780)和FGF401(NCT02325739)等早期臨床試驗也驗證了靶向安全性。(2) MET抑制劑: MET通路激活通過(guò)突變/擴增促進(jìn)肝癌進(jìn)展及耐藥, 但最終的III期臨床試驗(n=1209)中, Tivantinib未能延長(cháng)索拉菲尼耐藥患者生存, 提示須突破傳統抑制劑范式。研究轉向開(kāi)發(fā)高選擇性MET抑制劑(卡馬替尼), 或探索與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用(NCT02795429), 為重塑MET靶向治療策略提供新方向。

肝癌“0”到“1”的創(chuàng )新研究正深刻改變著(zhù)肝癌的診療格局, 通過(guò)miRNA和cfDNA甲基化技術(shù)的應用使得肝癌早篩實(shí)現質(zhì)的飛躍; 靶向肝癌代謝以及免疫微環(huán)境關(guān)鍵亞群, 有望開(kāi)辟新的治療方向, 提升免疫治療的效果。

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科研范式變革之前夜, 更需要創(chuàng )新的科研范式且不斷發(fā)展

近年來(lái), 腫瘤學(xué)領(lǐng)域的研究正進(jìn)入前所未有的創(chuàng )新階段, 尤其是通過(guò)新技術(shù)和新治療手段的突破性應用, 推動(dòng)了腫瘤診療的新研究范式。本中心近期發(fā)表評述文章中也指出肝癌微環(huán)境的異質(zhì)性, 特別是免疫細胞亞群的多樣性和空間定位是影響治療效果的關(guān)鍵因素, 通過(guò)整合多維度多組學(xué)對肝癌微環(huán)境的全面理解, 各學(xué)科交叉賦能探索包括新型治療策略如mRNA疫苗、抗體偶聯(lián)藥物等, 以及生物標志物驅動(dòng)的臨床試驗, 將有望為精準治療注入新動(dòng)力。上述肝癌研究案例印證了數據驅動(dòng)范式在基礎—轉化—臨床三大環(huán)節中的貫通作用, 這種螺旋式上升的創(chuàng )新路徑正在重塑腫瘤研究的邏輯框架, 在臨床科學(xué)研究的未來(lái), 傳統的單一數據科學(xué)范式正在轉變?yōu)?ldquo;人機融合”“多學(xué)科融合”的新范式, 標志著(zhù)腫瘤學(xué)研究的全新時(shí)代的到來(lái), 腫瘤治療的突破性進(jìn)展也將逐步實(shí)現并惠及臨床實(shí)踐。

參考文獻

詳見(jiàn)《中國科學(xué)基金》 2025年