隨著(zhù)Summit公布首個(gè)海外三期的時(shí)間愈發(fā)臨近，PD-(L)1/VEGF雙抗的催化正在變得密集。

　　近期三生制藥的SSGJ-707劃破沉寂，宣布了其國內二期潛在Me better數據，創(chuàng )新藥投資者2025年值得期待的PD-(L)1/VEGF賽道的里程碑或事件又多了一個(gè)，那便是SSGJ-707何時(shí)拿下一個(gè)大Deal。

　　一、三生制藥的me better

　　SSGJ-707,這個(gè)名字可能在今年之前都沒(méi)有太引起投資者的關(guān)注，直到它近期臨床數據得到讀出，大家看到了它在NSCLC上治療的潛力。

　　結構設計上如下圖所示，三生制藥的制藥如下圖所示，它采用的Fc段接近天然的IgG4結構，沒(méi)有ADCC和CDC效應，這方面和康方，禮新以及普米斯的思路是較為相似的，希望以此不會(huì )引發(fā)安全性問(wèn)題；宜明昂科則希望通過(guò)改造Fc段增強ADCC效應，以此增強雙抗的殺傷力。

　　此外，結構上，三生制藥的雙抗設計算是獨樹(shù)一幟，如圖所示，它的結構雖然也是對稱(chēng)結構，但是anti-VEGF和anti-PD-1的位置較為獨特。而康方的KA112，禮新的LM-299以及普米斯的PM8002結構設計較為相似，上下兩端各鏈接anti-PD-1與anti-VEGF。

（圖源：東吳證券研究所）

　　臨床前數據來(lái)看，根據東吳證券的研究報告（來(lái)源于三生制藥的投資者關(guān)系資料）：三生制藥的SSGJ-707 的分子量更大，VEGF 抑制作用比 AK112高 7.5 倍（HUVEC 增殖實(shí)驗），比貝伐珠單抗高2-4倍。707刺激T細胞分泌 IFN-y的活性?xún)?yōu)于A(yíng)K112。VEGF存在時(shí)，707能形成復合物比AK112 更易內吞，易被溶酶體降解。

　　動(dòng)物試驗中，SSGJ-707比AK112在低濃度效果會(huì )更好，高濃度效果類(lèi)似。這些臨床數據表明SSGJ-707將可以在比AK112更低的濃度下，達到甚至超過(guò)AK112現有的療效。

　　在隨后的臨床II期數據中，三生制藥真正表現出了me better的療效。這里直接用SSGJ-707的臨床II期數據進(jìn)行對比。對于一線(xiàn)治療NSCLC來(lái)說(shuō)，患者全部是PD-L1﹢（PD-L1 TPS＞1%）的情況之下，首先是劑量，SSGJ-707的劑量直接比AK112砍了一半，AK112三期臨床為20mg/kg，而SSGJ-707直接砍到了10mg/kg，此后對患者依從性將實(shí)現非常明顯的利好。

　　然后就是最重要的療效了，在肩并肩比較的情況之下，SSGJ-707的ORR高達70.8%，DCR高達100%，而AK112三期數據的ORR為100%。

　　除此之外，從聯(lián)用化療的治療非鱗癌NSCLC和鱗癌NSCLC來(lái)看，SSGJ-707的ORR分別高達58.3%和81.3%，而依沃西單抗II期數據為54.2%和71.4%。安全性來(lái)看，三生制藥多個(gè)組也均比AK112三級以上TRAE更低。

　　從多個(gè)角度進(jìn)行對比，SSGJ-707目前來(lái)看都是AK112的潛在Me better。目前合理進(jìn)行猜測，該藥有著(zhù)中短期內推進(jìn)BD交易的可能性，并且有一點(diǎn)需要注意，普米斯和宜明昂科的PD-L1/VEGF雙抗首付款都在5000萬(wàn)美元，而康方和禮新醫藥的PD-1/VEGF雙抗首付款分別為5億美元和5.88億美元，翻了十倍。為什么PD-1雙抗會(huì )比PD-L1雙抗高出了這么恐怖的溢價(jià)，目前只能解釋為PD-1單抗和PD-L1單抗在拓展適應癥上的差距?；蛟S可以預見(jiàn)的是，三生制藥的BD金額的首付款可能將不會(huì )低于禮新。

　　二、腫瘤領(lǐng)域相關(guān)布局

　　三生制藥在腫瘤領(lǐng)域不止SSGJ-707這一爆點(diǎn)，可以看到目前其好幾款有較大BD可能性的管線(xiàn)都在走中美雙報共同推進(jìn)的路線(xiàn)。

（圖源：三生制藥官網(wǎng)）

　　除了SSGJ-707這款雙抗之外，SSGJ-705也值得一看——一款PD-1/HER2雙抗。但的推進(jìn)是沒(méi)有SSGJ707快的，這與同靶點(diǎn)雙抗不太順利的臨床數據預計是有關(guān)的。

　　信達有一款同靶點(diǎn)的雙抗IBI315，相關(guān)的結構和臨床前信息，信達還發(fā)了篇論文《Anti-PD-1/Her2 Bispecific Antibody IBI315 Enhances the Treatment Effect of Her2-Positive Gastric Cancer through Gasdermin B-Cleavage Induced Pyroptosis》。這里面旨在討論腫瘤細胞中GSDMB的表達和從而促進(jìn)腫瘤細胞焦亡（Pyroptosis）的正反饋回路，在此正反饋中，PD-1促進(jìn)T細胞的活化也起了非常重要的作用。

　?。▓D源：Anti-PD-1/Her2 Bispecific Antibody IBI315 Enhances the Treatment Effect of Her2-Positive Gastric Cancer through Gasdermin B-Cleavage Induced Pyroptosis）

      但IBI315后來(lái)的臨床數據并不算理想，在15例療效可評估患者中，ORR為20%，DCR為40%，DCR的數據連50%都不到，這條管線(xiàn)后來(lái)被信達放棄。

　　不過(guò)三生的，SSGJ-705在結構上與IBI315的設計是不同的，它的設計更接近AK112，上面是曲妥珠單抗為骨架，下面鏈接PD-1 scFV。該藥在2022年完成臨床Ia期試驗，但沒(méi)有披露臨床Ia期數據（目前狀態(tài)未知），2024年開(kāi)啟了新的的臨床I期試驗。入組人數180人，預期要在2026年達到主要終點(diǎn)，目前而言前景并不明朗。

　?。▓D源：Bispecific antibody simultaneously targeting PD1 and HER2 inhibits tumor growth via direct tumor cell killing in combination with PD1/PDL1 blockade and HER2 inhibition）

      現在這個(gè)靶點(diǎn)組合的雙抗，究竟能否在三生制藥的手中起死回生呢？

　　除此之外，三生制藥進(jìn)行了一系列的license in，來(lái)填補之后數年創(chuàng )新藥板塊的真空期。首先便是PD-1單抗：2023年底，三生與基石藥業(yè)達成協(xié)議，license in了基石藥業(yè)的CS1003，首付款6000萬(wàn)元，注冊研發(fā)里程碑付款接近億元，1000萬(wàn)美元不到的首付款，換來(lái)管線(xiàn)結構的填充。

　　除此之外，還有一筆license in則顯現出了聯(lián)用潛力：近幾個(gè)月，其BD了映恩生物的DB1303大中華區商業(yè)化權益——那款國內知名的her2 ADC。500萬(wàn)美元預付款、4200萬(wàn)美元研發(fā)里程碑金額、以及潛在額外的銷(xiāo)售里程碑付款。

　　這款ADC此前介紹已經(jīng)較多——DS-8201的fast follow，毒素和linker都進(jìn)行了微調，安全性得到了提高，療效有略微的下降，國外權益已經(jīng)被BioNTech收走。該藥的三期臨床將會(huì )在2027年達到臨床終點(diǎn)，不出意外的話(huà)將會(huì )在當年或者第二年上市。

　　三生通過(guò)license in，拿到了兩三年內，國內創(chuàng )新藥商業(yè)化的想象力。

　　而更后期的布局，就是CAR-T了。最為典型的是SA102，為思安醫療開(kāi)發(fā)的雙靶點(diǎn)CAR-T藥物，相關(guān)研究發(fā)現，骨髓瘤CAR-T治療后復發(fā)的重要原因是BCMA靶點(diǎn)被裂解而導致抗原丟失，而SA102有望通過(guò)雙靶點(diǎn)治療，降低靶抗原丟失從而減少復發(fā)。2023年12月，三生制藥與思安醫療達成合作，三生制藥獲得了SA102在大中華區的權益。

　　總體梳理來(lái)看，三生治療是雙輪驅動(dòng)的戰略，有望BD的管線(xiàn)都在中美臨床共同推進(jìn)，并且SSGJ-707將要看到BD的曙光，而國內則通過(guò)引進(jìn)的方式拿到了國內一些biotech管線(xiàn)的大中華區權益，來(lái)補足創(chuàng )新藥板塊中短期的短板。

　　三、自免領(lǐng)域

　　三生制藥傳統優(yōu)勢領(lǐng)域自免，其布局也值得一觀(guān)。

（圖片來(lái)源：三生制藥官網(wǎng)）

　　目前即將實(shí)現的催化便是SSGJ-608的獲批，其上市申請已經(jīng)在2024年11月獲得受理，目前國內智翔金泰和恒瑞的IL-17抗體已經(jīng)在去年獲批上市。白熱化大戰是在所難免的情況。其代表大單品司庫奇優(yōu)單抗已經(jīng)成為了重磅炸彈，2024年的銷(xiāo)售額已經(jīng)達到了61.41億美元，國內市場(chǎng)方面，2023年司庫奇尤單抗在中國市場(chǎng)的銷(xiāo)售額約為62.9億元人民幣，同比增長(cháng)96%。

　　在這種情況下，IL-17國內至少在接下來(lái)數年內有60-70億市場(chǎng)等著(zhù)國產(chǎn)單品去瓜分，三生制藥的SSGJ-608按25%的市占率去計算，它將會(huì )拿到15億元左右的銷(xiāo)售額，對于國內自免單品來(lái)說(shuō)銷(xiāo)售額已經(jīng)足夠客觀(guān)。畢竟它在自免領(lǐng)域的商業(yè)化銷(xiāo)售能力已經(jīng)得到了一定程度上的印證，在TNF-α抑制劑益普賽上，它在2019年的銷(xiāo)售額達到了11.44億元的峰值。自免領(lǐng)域的積累上，不要懷疑三生制藥的功底。

　?。▓D源：后浪森林研究室|洛上洲）

　　此外，IL-4Rα也非常不錯，相關(guān)靶點(diǎn)藥物度普利尤單抗2024年銷(xiāo)售額已經(jīng)達到了141.79億美元，而SSGJ-611除了在國內完成了II期臨床之外，也正在美國進(jìn)行I期臨床，不難看出，這正是以BD為目標去推進(jìn)臨床的。

　　除此之外，IL-33單抗也是中美雙報。這個(gè)靶點(diǎn)畢竟類(lèi)似于TSLP，未來(lái)將主要用于COPD以及哮喘等適應癥的治療，不過(guò)阿斯利康在該靶點(diǎn)的COPD適應癥上臨床II數據并不算好?，F在大家將目光落在了賽諾菲的itepekimab身上。

　?。▓D源：賽麥德咨詢(xún)）

      這里以賽諾菲的itepekimab為例進(jìn)行分析。該靶點(diǎn)的通路之廣泛如圖所示，在COPD的三期臨床試驗——AERIFY-1和AERIFY-2中，主要終點(diǎn)被設計為AECOPD的發(fā)生率（COPD加重期），目前還沒(méi)有臨床數據讀出。在臨床IIa期的數據方面，安慰劑組 AECOPD年化發(fā)生率為1.61，itepekimab為1.30，算是做出了差異化的結果。

　?。▓D源：AERIFY-1/2: two phase 3, randomised, controlled trials of itepekimab in former smokers with moderate-to-severe COPD）

      而三生的SSGJ-621能否BD，目前來(lái)看至少是需要賽諾菲的itepekimab三期臨床數據進(jìn)行驗證，如果三期臨床數據優(yōu)秀，BD不是不可能，Dupilumab在COPD上的份額正等著(zhù)被瓜分。

　　結語(yǔ)：

      三生的創(chuàng )新藥布局不能說(shuō)不好，它有它很多方面的巧思，例如腫瘤板塊通過(guò)“撿漏”國內管線(xiàn)權益來(lái)補足，而做出的雙抗也有非常不俗的療效，自免方面也將要有質(zhì)的突破。這樣看來(lái)，三生制藥已經(jīng)算是國內轉型創(chuàng )新藥領(lǐng)域質(zhì)地不錯的藥企了。

　　而今年最大的懸念，或許就是SSGJ-707能否達成一個(gè)BD了。