近日（3月20日），FDA已經(jīng)批準了Alnylam Pharmaceuticals的RNAi療法Amvuttra（vutrisiran），這次是用于治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣心肌?。ˋTTR-CM）。
這是Amvuttra繼2022年6月獲批治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)?。╤ATTR-PN）后的第二項適應癥。
此次批準標志著(zhù)ATTR-CM治療領(lǐng)域首次引入RNA干擾（RNAi）技術(shù)，并與現有的兩種轉甲狀腺素蛋白（TTR）穩定劑——輝瑞（Pfizer）的tafamidis（Vyndaqel/Vyndamax）和BridgeBio的Attruby（acoramidis）——形成三足鼎立的競爭格局。
獲批差了近3年？
相比而言，ATTR-CM的適應癥開(kāi)發(fā)要比PN更為艱難。
hATTR-PN以周?chē)窠?jīng)病變?yōu)橹?，患者主體是年輕人，可通過(guò)神經(jīng)功能評分（如mNIS+7）在較短時(shí)間內評估療效。尤其是支持PN獲批的III期臨床HELIOS-A，僅需9個(gè)月即顯示顯著(zhù)改善，達到了主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，能支持快速審批。
而相比而言，ATTR-CM適應癥的開(kāi)發(fā)就困難多了，在A(yíng)TTR-CM中，由于肝臟產(chǎn)生有缺陷的TTR蛋白。這些畸形的蛋白質(zhì)團塊隨后在心臟的主泵腔中積聚，導致心肌病，使心臟更難將血液泵入身體，涉及心臟需要考慮的就多了。
需評估對生存率的影響（如全因死亡率、心血管事件復發(fā)），此類(lèi)終點(diǎn)需長(cháng)期隨訪(fǎng)（CM的III期臨床HELIOS-B試驗長(cháng)達42個(gè)月）以驗證療效。例如，Amvuttra需證明降低36%全因死亡率，這對試驗設計和數據收集時(shí)間要求更高。
更關(guān)鍵的是，CM的患者平均年齡76.5歲，合并癥多（如心力衰竭），試驗入組和隨訪(fǎng)難度大。
臨床設計上，HELIOS-B試驗允許患者同時(shí)使用TTR穩定劑（如輝瑞的tafamidis），tafamidis自2019年獲批以來(lái)就是該領(lǐng)域的長(cháng)期霸主，在市場(chǎng)地位舉足輕重，Amvuttra想要獲批，還需驗證Amvuttra的獨立療效及聯(lián)合治療的額外獲益，增加了數據分析復雜度。
競爭態(tài)勢越發(fā)激烈
為了加速批準，Alnylam特別使用了一張優(yōu)先審查憑證，將原本標準10個(gè)月評估期縮短4個(gè)月。從中不難看出，ATTR-CM的競爭格局正在呈現出白熱化態(tài)勢，而時(shí)間就是金錢(qián)。
預計到2030年，ATTR-CM市場(chǎng)將達112億美元，目前約80%患者未被確診，增長(cháng)空間顯著(zhù)。而與此同時(shí)競爭對手也不會(huì )放過(guò)這一市場(chǎng)。
Amvuttra的優(yōu)勢在于給藥便利性，機制。
輝瑞的tafamidis（Vyndaqel/Vyndamax）和BridgeBio的Attruby（acoramidis）在機制上都是TTR穩定劑，通過(guò)穩定TTR蛋白的四聚體結構，減少錯誤折疊蛋白在心臟中的沉積。
而Amvuttra則直接靶向沉默TTR基因的mRNA，從源頭上減少TTR蛋白的生成，阻斷淀粉樣纖維的形成。
這種機制上的優(yōu)勢，轉化為臨床數據就是更優(yōu)秀的全因死亡率獲益。在HELIOS-B試驗中，Amvuttra相比安慰劑顯著(zhù)降低全因死亡風(fēng)險和心血管事件復發(fā)率，而Attruby在III期A(yíng)TTRibute-CM試驗中未能達到這一次要終點(diǎn)。
而從給藥便捷性來(lái)看，Amvuttra每年僅需4次皮下注射，而Attruby需每日口服兩次，輝瑞的tafamidis為每日一次。在這種情況下，可以期待Amvuttra在隨后的商業(yè)化競爭中出現后來(lái)者居上的情況。
對于A(yíng)mvuttra來(lái)說(shuō)，更值得擔憂(yōu)的可能是后來(lái)的競爭者。
阿斯利康/Ionis的RNA沉默劑Wainua未來(lái)可能是強勁對手，目前正進(jìn)行III期CARDIO-TTRansform試驗評估其對ATTR-CM的療效，預計2026年4月完成。
Intellia的基因編輯療法nex-z則可能更具有給藥便捷性?xún)?yōu)勢，作為一次性療法，2024年11月公布的I期數據顯示，單次給藥后12個(gè)月內ATTR-CM患者血清TTR水平平均降低90%，且效果“快速、深度、持久”。
參考來(lái)源：
https://investors.alnylam.com/press-release?id=28831
https://www.biospace.com/drug-development/alynlams-amvuttra-approved-as-first-rnai-silencer-for-rare-type-of-cardiomyopathy
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
