鐵死亡（Ferroptosis）是近年來(lái)發(fā)現的一種新型細胞死亡方式，其與多種病理生理過(guò)程密切相關(guān)，包括衰老、神經(jīng)退行性病變、缺血再灌注損傷、病毒感染，尤其是癌癥進(jìn)展。然而，鐵死亡的翻譯后調控機制，目前仍不完全清楚。
2025年3月19日，中山大學(xué)崔雋教授團隊，在 Nature 子刊Nature Cancer上發(fā)表了題為：Palmitoylation of GPX4 via the targetable ZDHHC8 determines ferroptosis sensitivity and antitumor immunity的研究論文。
該研究揭示了zDHHC8通過(guò)對GPX4的棕櫚?；揎?，從而防止鐵死亡，該研究進(jìn)一步篩選了zDHHC8的特異性抑制劑——PF-670462，能夠促進(jìn)腫瘤細胞鐵死亡并提高癌癥免疫治療效果。
在這項最新研究中，研究團隊揭示了S-棕櫚?；揎棧⊿-palmitoylation）在通過(guò)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶 4（GPX4）調控鐵死亡中的關(guān)鍵作用，GPX4 是一種能減輕脂質(zhì)過(guò)氧化的關(guān)鍵酶。
該研究發(fā)現，zDHHC8 是一種在多種腫瘤中高表達的 S-?；D移酶，會(huì )在GPX4 的第 75 位半胱氨酸（Cys75）位點(diǎn)進(jìn)行棕櫚?；揎?。
通過(guò)小分子藥物篩選，研究團隊發(fā)現了PF-670462，這是一種特異性抑制 zDHHC8 的抑制劑，能夠促進(jìn) zDHHC8 的降解，減弱 GPX4 的棕櫚?；揎?，進(jìn)而增強鐵死亡敏感性。PF-670462 對 zDHHC8 的抑制作用促進(jìn)了 CD8+細胞毒性 T 細胞誘導的腫瘤細胞鐵死亡，從而在黑色素瘤小鼠模型中提高了癌癥免疫治療效果。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究揭示了 zDHHC8 - GPX4 信號軸在調控鐵死亡中的重要作用，并突顯了 zDHHC8 抑制劑在抗癌治療中的潛在應用。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43018-025-00937-y
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