mRNA 疫苗在預防 SARS-CoV-2 方面的迅速成功，引發(fā)了人們對其用于癌癥免疫治療的興趣。雖然許多癌癥起源于黏膜組織，但目前的 mRNA 癌癥疫苗主要在非黏膜部位接種（肌肉注射或靜脈給藥）。
2025年3月24日，清華大學(xué)、昌平實(shí)驗室林欣教授團隊在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：Intranasal prime-boost RNA vaccination elicits potent T cell response for lung cancer therapy 的研究論文。
該研究利用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）包裹的環(huán)狀 RNA（circRNA）來(lái)誘導局部黏膜免疫反應，從而開(kāi)發(fā)了全球首個(gè)鼻內給藥的 circRNA 癌癥疫苗，在肺癌小鼠實(shí)驗中，該疫苗誘導了強大的強大的抗腫瘤 T 細胞反應，精準清除肺部腫瘤，同時(shí)減輕了通常與靜脈注射 mRNA 疫苗相關(guān)的全身不良反應。此外，可以調節 CAR-T 細胞反應，以增強對表達特定腫瘤相關(guān)抗原的腫瘤細胞的治療效果。
總的來(lái)說(shuō)，鼻內 RNA 疫苗策略代表了一種針對黏膜惡性腫瘤開(kāi)發(fā) RNA 疫苗的新型且有前景的方法。
傳統疫苗的困境：為何肺癌需要新策略？
現有癌癥疫苗多采用肌肉注射或靜脈給藥，容易引發(fā)全身炎癥反應，且難以精準靶向肺部腫瘤。研究團隊獨辟蹊徑，選擇鼻腔黏膜作為突破口——這里是呼吸道的第一道防線(xiàn)，90% 的肺癌起源于支氣管黏膜，在此處直接激活免疫堪稱(chēng)“精準制導”。
黑科技疫苗：circRNA + 智能脂質(zhì)體的完美組合
研究團隊打造了三大核心科技：
1、超級穩定的 circRNA：相比傳統線(xiàn)性 mRNA，環(huán)狀結構的 RNA 在 37℃ 下穩定性提升 3 倍，從而大幅延長(cháng)抗原表達時(shí)間。
2、肺部靶向脂質(zhì)體：添加陽(yáng)離子脂質(zhì) DOTAP 的納米顆粒，像裝有 GPS 的快遞車(chē)，穿透鼻腔黏膜后精準富集于肺部。
3、雙重抗原呈遞系統：疫苗既能激活樹(shù)突狀細胞啟動(dòng) T 細胞，又能被肺泡巨噬細胞二次激活，形成免疫“記憶風(fēng)暴”。
效果驚喜：腫瘤縮小80%，生存期翻倍
在肺癌轉移小鼠模型中：
預防模式：接種 2 劑疫苗后，30 天后再注射腫瘤細胞，70% 小鼠長(cháng)期無(wú)瘤生存；
治療模式：已發(fā)生肺轉移的小鼠經(jīng) 3 次鼻內免疫，腫瘤負荷降低 83%，中位生存期從 18 天延長(cháng)至 35 天，幾乎翻倍；
安全性?xún)?yōu)勢：血清炎癥因子水平僅為靜脈注射組的 1/5，完全避免了“細胞因子風(fēng)暴”。
研究團隊通過(guò)單細胞測序發(fā)現，疫苗接種后，cDC1 樹(shù)突細胞作為捕獲疫苗表達的抗原，啟動(dòng)殺傷性 T 細胞；肺泡巨噬細胞持續增強 T 細胞活性；記憶 T 細胞占比達 42%，較對照組提升 3 倍。此外，該疫苗還與 CAR-T 細胞協(xié)同增效，使 CAR-T 細胞擴增 15 倍，穿透腫瘤能力提升 200%。
臨床應用前景：即將開(kāi)啟人體試驗
該技術(shù)已申請國際專(zhuān)利，且具有三大優(yōu)勢：
1、給藥簡(jiǎn)單：無(wú)需專(zhuān)業(yè)注射，像滴鼻劑一樣方便；
2、廣譜潛力：通過(guò)編碼不同腫瘤抗原，可拓展至其他黏膜癌（例如胃癌、膀胱癌）；
3、聯(lián)合用藥：與 PD-1 抑制劑、CAR-T 細胞療法等聯(lián)用，在動(dòng)物模型中展現“1+1>2”的協(xié)同治療效應
總的來(lái)說(shuō)，這項突破不僅為肺癌治療打開(kāi)了新天地，更標志著(zhù)黏膜免疫治療時(shí)代的來(lái)臨。未來(lái)，癌癥疫苗或許真能像流感疫苗一樣便捷接種，讓我們拭目以待！
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02191-1
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