胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑作為治療糖尿病和減重的肽類(lèi)療法，其顯著(zhù)療效受限于高昂成本和藥物短缺，導致患者難以持續用藥。如今，研究人員開(kāi)發(fā)出一種直接將肽類(lèi)藥物"涂"在靶向抗體上的新型給藥系統。小鼠實(shí)驗表明，該系統僅需標準劑量四分之一的GLP-1注射，即可實(shí)現長(cháng)達15天的持續血糖控制和減重效果。
體內抗體"涂裝"技術(shù)突破給藥難題
3月23-27日在圣地亞哥舉行的美國化學(xué)學(xué)會(huì )（ACS）春季會(huì )議上，麻省理工學(xué)院（MIT）化學(xué)教授Bradley Pentelute展示了這項突破性成果。該技術(shù)被稱(chēng)為“體內抗體涂裝”，其核心是一種由三部分組成的肽鏈：抗體結合區、藥物負載區及反應區。前兩部分分別負責錨定免疫球蛋白G（IgG）抗體和攜帶GLP-1藥物，反應區則通過(guò)共價(jià)鍵將藥物分子精準“涂”在抗體表面。
無(wú)需體外改造抗體
傳統長(cháng)效GLP-1療法需將肽鏈與抗體在體外融合，這種做法是為了利用抗體的“保護效應”屏蔽酶的切割位點(diǎn)，從而延長(cháng)藥物在體內的留存時(shí)間。
但實(shí)驗室級別的抗體提取和修飾過(guò)程成本高昂。新系統巧妙利用人體自身抗體作為運輸載體，直接在體內完成藥物"涂裝"。實(shí)驗顯示，在37℃生理條件下，近50%的IgG抗體成功負載GLP-1藥物。
小鼠實(shí)驗展現顯著(zhù)療效
在2型糖尿病和代謝性肥胖小鼠模型中，單次注射該給藥系統后，實(shí)驗動(dòng)物血糖水平持續穩定，且都成功實(shí)現了為期10至15天的持續減重，且療效維持超過(guò)15天，達到了與商用司美格魯肽相似或更好的效果。值得注意的是，達到這一效果所需的藥物劑量?jì)H為傳統給藥劑量的四分之一。
可用于A(yíng)DC
該研究預印本已發(fā)表于bioRxiv平臺，目前正在同行評審中。Pentelute團隊進(jìn)一步證明，該技術(shù)即使在存在細胞外蛋白等復雜生物環(huán)境時(shí)仍能有效工作。Pentelute透露，他們正在將技術(shù)擴展至癌癥抗體偶聯(lián)藥物（ADC）領(lǐng)域，預印本中的研究顯示，他們將單甲基奧瑞他汀E（MMAE）與Tmab連接，使Tmab的Fc結構域重鏈中高達55%的部分被修飾，藥物抗體比（DAR）為2，選擇性達99%。Pentelute表示，他們還在開(kāi)發(fā)能同時(shí)“涂裝”多種藥物的升級版系統。
似乎已在產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程中
目前該技術(shù)已申請MIT臨時(shí)專(zhuān)利。研究人員認為，這種給藥方式有望大幅降低肽類(lèi)療法成本，同時(shí)提升藥物穩定性和作用時(shí)長(cháng)。
Pentelute表示，隨著(zhù)這類(lèi)新技術(shù)的涌現，未來(lái)肽類(lèi)療法的有效性和可及性都將獲得質(zhì)的飛躍。
值得一提的是，部分研究合作者與制藥企業(yè)存在公開(kāi)的商業(yè)關(guān)聯(lián)。例如合著(zhù)者之一的Katsushi Kitahara和住友制藥，或許未來(lái)這一技術(shù)的授權會(huì )落入一家日本藥企。
參考來(lái)源：
Katsushi Kitahara et al, In vivo Antibody Painting for Next Generation Weight Loss Drugs, bioRxiv (2024). DOI: 10.1101/2024.08.22.609257
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
