肥胖已成為全球范圍內的重大公共衛生問(wèn)題，尤其在中年人群（30-49歲）中，其發(fā)病率呈現顯著(zhù)上升趨勢。更為嚴峻的是，中年肥胖患者的死亡風(fēng)險顯著(zhù)高于其他年齡段的肥胖人群。盡管這些臨床觀(guān)察結果已引起廣泛關(guān)注，但中年人群對肥胖的易感性及其背后的分子機制仍亟待探索。
近日，華中科技大學(xué)王從義教授、成都市第三人民醫院劉雁軍教授及山西白求恩醫院劉師偉教授團隊合作，在 Nature 子刊 Nature Communications 上發(fā)表了題為：Adipose progenitor cell-derived extracellular vesicles suppress macrophage M1 program to alleviate midlife obesity 的研究論文。
該研究發(fā)現，脂肪祖細胞（APC）來(lái)源的細胞外囊泡（EV）通過(guò)調控巨噬細胞 M1 極化，減輕中年肥胖。
該研究首先發(fā)現，中年小鼠在高脂飲食（HFD）誘導下更容易發(fā)生肥胖，且其白色脂肪組織（WAT）中的脂肪祖細胞功能顯著(zhù)下降。進(jìn)一步聯(lián)合 RNA-seq 和單細胞測序分析發(fā)現，中年脂肪祖細胞（APC）分泌的細胞外囊泡（EV）中 miR-145-5p 含量顯著(zhù)減少，導致這些 EV 無(wú)法有效抑制脂肪組織巨噬細胞（ATM）向 M1 型極化。M1 型巨噬細胞的增加進(jìn)一步加劇了脂肪組織炎癥反應及胰島素抵抗，最終導致肥胖發(fā)生。
研究團隊進(jìn)一步探討了 miR-145 調控巨噬細胞 M1 極化的機制。通過(guò) RNA-seq 分析，團隊發(fā)現 miR-145 能夠顯著(zhù)抑制 L-選擇素（SELL）的表達，而 SELL 是調控巨噬細胞 M1 極化的關(guān)鍵分子。SELL 通過(guò)激活 NF-κB 信號通路，促進(jìn) M1 巨噬細胞的極化和炎癥因子的分泌。miR-145 通過(guò)抑制 SELL 的表達，阻斷了 NF-κB 信號通路的激活，從而抑制了 M1 巨噬細胞的極化。
為了將上述發(fā)現轉化為臨床應用，研究團隊設計了靶向遞送 miR-145 的陽(yáng)離子脂質(zhì)體（miR-145@tar-lip），并將其注射到中年小鼠體內。結果顯示，miR-145@tar-lip 能夠顯著(zhù)抑制脂肪組織巨噬細胞（ATM）的 M1 極化，減輕脂肪組織炎癥反應，并有效預防中年小鼠的肥胖。這一發(fā)現不僅揭示了 APC 來(lái)源的 EV 在中年肥胖中的關(guān)鍵作用，還為臨床治療中年肥胖提供了新的潛在靶點(diǎn)。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究不僅揭示了中年肥胖的新機制，還為臨床治療提供了新的思路。通過(guò)靶向遞送 miR-145，可以有效抑制脂肪組織巨噬細胞（ATM）的 M1 極化，減輕脂肪組織的炎癥反應，從而預防和治療中年肥胖。此外，研究團隊開(kāi)發(fā)的 miR-145@tar-lip 脂質(zhì)體具有高效靶向性和良好的生物相容性，為未來(lái)的臨床應用奠定了基礎。
華中科技大學(xué)王從義教授、成都市第三人民醫院劉雁軍教授、山西白求恩醫院劉師偉教授為論文共同通訊作者，華中科技大學(xué)周慶博士、高佳博士、吳國嬈博士及美國貝勒醫學(xué)院王晨瑋博士為論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-57444-y
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