早先我們曾經(jīng)提到Denali Therapeutics在漸凍癥領(lǐng)域的多次失利，在諸多失利后，這家公司終于迎來(lái)了不成功便成仁的階段。昨日該公司提交了亨特綜合征酶替代療法tividenofusp alfa（DNL310）的加速批準BLA申請。
姍姍來(lái)遲的節點(diǎn)
2015年，Denali以2.15億首輪融資創(chuàng )紀錄融資登陸納斯達克，隨即開(kāi)始了神經(jīng)退行性疾病的征途，然而十年過(guò)去，Denali仍未有一款獲批產(chǎn)品，股價(jià)也從2020年超85美元的峰值跌至如今的12美元左右。
造成這一問(wèn)題的根源來(lái)自于公司早期聚焦的小分子藥物屢戰屢敗，屢敗屢戰：
其中肌萎縮側索硬化癥（ALS）適應癥和阿爾茨海默?。ˋD）更成為了重災區。
2018年，擬治療AD和ALS的中樞神經(jīng)系統滲透性RIPK1抑制劑DNL104由于發(fā)現超過(guò)30%的受試者出現肝毒性而終止研發(fā)。
2020年，與賽諾菲合作的RIPK1抑制劑 DNL747因嚴重副作用折戟，DNL747在食蟹猴中出現了脫靶現象。適應癥同樣是AD和ALS。
后續管線(xiàn)，也是同樣與賽諾菲合作對象的DNL788在2024年2月2期Himalaya試驗（招募305名ALS患者）未達主要終點(diǎn)。10月被賽諾菲退貨。
還有和武田合作的DNL919針對TREM2蛋白的阿爾茨海默?。ˋD）療法，結果因為T(mén)REM2機制復雜性及貧血副作用風(fēng)險，連II期臨床的大門(mén)都沒(méi)進(jìn)去。
2025年1月，eIF2B激活劑DNL343在A(yíng)LS臨床試驗中未達主要臨床終點(diǎn)和次要臨床終點(diǎn)。
怎么ALS和AD竟至于一變而成為Denali的葬身之地呢？
小分子藥物死磕ALS和AD等疾病顯然不可取，Denali的開(kāi)發(fā)逐漸從小分子向大分子轉移，在這種情況下，公司更偏向于聚焦突破血腦屏障的生物技術(shù)平臺，提高藥物遞送效率。適應癥也不再死磕ALS和AD，拓展至帕金森?。↙RRK2抑制劑DNL151）、溶酶體貯積癥等領(lǐng)域，分散風(fēng)險。
現在的問(wèn)題來(lái)到了DNL310身上，DNL310能否成為拯救公司的救星成為了一切的關(guān)鍵。
DNL310似乎有很高概率獲批
從既往數據來(lái)看，DNL310的I/II期試驗結果相當亮眼：顯著(zhù)降低了腦脊液（CSF）硫酸乙酰肝素（HS）水平（下降89%），接近正常值，并改善了神經(jīng)節苷脂等生物標志物?；颊叩呐R床癥狀（如溝通能力、肢體能力）在49周內穩定或改善。
而目前，FDA已同意將腦脊液硫酸乙酰肝素（HS）水平作為替代生物標志物，支持加速批準。這意味著(zhù)即使缺乏長(cháng)期臨床終點(diǎn)數據（如生存期延長(cháng)），DNL310仍可能基于生物標志物的顯著(zhù)改善獲批。
類(lèi)似的案例還有REGENXBIO的RGX-121基因療法，同樣針對亨特綜合征，FDA接受了類(lèi)似的生物標志物策略，為DNL310的審批路徑提供了正面參照。
不過(guò)，最近以來(lái)FDA的一系列人事變動(dòng)，仍然帶來(lái)了很大的審評壓力，特別是CDER主任、CBER副主任離職等等。雖然有突破性療法認定的捷徑可走，仍然可能面臨因為FDA審評太多出現擠壓而導致獲批進(jìn)度拖延的問(wèn)題。
總結
總的來(lái)說(shuō)，Denali Therapeutics目前賬面現金確實(shí)是足夠的，但更關(guān)鍵的是信任，Denali急需要一個(gè)成功來(lái)向投資者，向合作伙伴證明自己至少有事可成。
參考來(lái)源：
縱有臨床失敗仍被重注|RIPK1抑制劑的前行之路
https://investors.denalitherapeutics.com/news-releases/news-release-details/denali-therapeutics-reports-fourth-quarter-and-full-year-2024
Denali再敗漸凍癥
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