諾華打了其他MNC一個(gè)措手不及，當它們在A(yíng)DC領(lǐng)域大卷特卷時(shí)，回頭發(fā)現在RDC（放射性核素偶聯(lián)藥物）領(lǐng)域諾華已經(jīng)一騎絕塵。

根據諾華公布2024年的業(yè)績(jì)，以治療前列腺癌為主的Pluvicto(177Lu-PSMA-617)全年銷(xiāo)售額達到13.92億美元，同比增長(cháng)42％，成為全球首個(gè)核藥（或稱(chēng)放射性藥物）十億美元分子。華爾街預計，Pluvicto的銷(xiāo)售峰值將達到60億美元。

另一款治療神經(jīng)內分泌腫瘤的RDC藥物L(fēng)utathera(177Lu-dotatate)銷(xiāo)售額7.24億美元，同比增長(cháng)20%。兩款核藥總收入21.16億美元。

老大已經(jīng)坐穩，阿斯利康、禮來(lái)、拜耳等MNC拍馬追趕中。MNC的重視炒高了核藥在全球的融資熱度。

但對比海內外融資事件可以發(fā)現，近年來(lái)海外對核藥研發(fā)企業(yè)的投資更多，國內的熱錢(qián)更多流向了上游的CDMO和同位素公司。2024年，中國核藥領(lǐng)域單筆融資額比較高的事件均發(fā)生在CDMO和同位素公司，比如通瑞生物（1億美元，A輪）、米度生物（近4億人民幣，B+）與紐瑞特醫療（3億人民幣，C輪）。

智核生物創(chuàng )始人、CEO須濤分析，產(chǎn)生這樣的差別與國內的投資環(huán)境有關(guān)，國內投資方以地方政府基金和產(chǎn)業(yè)資本為主，更傾向有產(chǎn)業(yè)落地的企業(yè)。另外和地方的產(chǎn)業(yè)重視亦相關(guān)，整體來(lái)講，四川、浙江海鹽和煙臺等地融資事件較多，除此以外過(guò)去兩年biotech的融資相對比較冷清，能夠獲得融資的核藥biotech也大多處于早期。

對于上游的投資正在逐漸看到回報，目前需求量最高的核素镥[177Lu]正在逐步實(shí)現國產(chǎn)化，多位核藥研發(fā)從業(yè)者表示并不擔心醫用同位素的供應問(wèn)題。

資深從業(yè)者陳樹(shù)（化名）認為，“現階段在研的放射性藥物距離上市尚早，通常會(huì )在項目進(jìn)入臨床三期，才會(huì )考慮生產(chǎn)、運輸等問(wèn)題，諾華也是商業(yè)化階段才進(jìn)行全球的產(chǎn)能布局。以前放射性藥物的生產(chǎn)、配送受限因為沒(méi)有成熟的CDMO公司，近期已經(jīng)有數個(gè)CDMO企業(yè)成立且融資順利，他們正在建設多條放射性藥物生產(chǎn)線(xiàn)，產(chǎn)能只是時(shí)間問(wèn)題，未來(lái)biotech完全可以委托CDMO來(lái)實(shí)現產(chǎn)業(yè)化，并逐步更趨完善?！?/p>

以“難產(chǎn)”為理由唱衰核藥可以說(shuō)是杞人憂(yōu)天，現在更擔心的是核素供應問(wèn)題解決后，biotech有沒(méi)有這么多需求。如果供過(guò)于求，CDMO有產(chǎn)能沒(méi)客戶(hù)、最后停產(chǎn)，這才是真正的災難。

而且產(chǎn)能并不是所有核藥biotech需要考慮的問(wèn)題。如今融資的困難程度讓許多biotech意識到，不如從一開(kāi)始就以BD出海為目標。

-01-

核藥出海，一場(chǎng)注定孤獨的旅行

RDC是一種核藥靶向治療手段，利用靶向配體的精準定位，將放射性核素送到靶標。核素即放射性同位素，指可以產(chǎn)生α、β 或 γ 放射線(xiàn)的金屬或非金屬元素。使用不同的醫用核素可以達到不同的診斷或治療的效果 ，部分核素既能用于診斷也能用于治療。

諾華的Pluvicto由一個(gè)靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的配體，通過(guò)連接子與放射性核素镥[177Lu]結合，Lutathera是由靶向生長(cháng)抑素受體（SSTR）的配體，也是通過(guò)連接子與放射性核素镥[177Lu]結合而成。

RDC的BD思路與其他技術(shù)路線(xiàn)沒(méi)有什么不一樣，要么挑戰諾華，做到同類(lèi)里的best in class，要么找到PSMA、SSTR之后的下一個(gè)成藥靶點(diǎn)。

第三個(gè)成藥靶點(diǎn)是什么，是業(yè)內共同的疑問(wèn)，只能說(shuō)目前可能性最大的是FAP。至于其他可能性，國內biotech也在嘗試，但以防可能會(huì )被追隨模仿，許多biotech都將靶點(diǎn)“保密”，只有面向海外買(mǎi)家的時(shí)候才會(huì )披露。

在核素上創(chuàng )新比較少有人考慮。

α射線(xiàn)射程約為10 個(gè)細胞直徑的距離，能實(shí)現更高強度的治療效果且對正常組織的影響范圍更小，如今也備受期待。但是α核素更稀缺，供應會(huì )有很大的困難，所以很少有人敢冒這個(gè)險。

在國內假如一家核藥biotech只做錒[225Ac] 、鉛[212Pb]等α核素，是很難拿到投資的，會(huì )被質(zhì)疑最后能否成藥。所以即使是已經(jīng)布局α核素、進(jìn)行臨床前試驗的biotech，也要先把最成熟的β核素镥[177Lu]做出來(lái)。

核藥在進(jìn)行BD時(shí)有一項得天獨厚的優(yōu)勢——“不同于其他藥物，核藥在早期的確定性較高，通過(guò)PET/CT或SPECT/CT的顯像，我們可以在早期臨床甚至是臨床前獲得藥物的分布并計算、預測出未來(lái)臨床的效果。因此MNC早期就會(huì )下手，進(jìn)行前瞻性的布局?！?/p>

須濤補充，“在MNC收并購或合作的核藥管線(xiàn)中，絕大多數仍處于處于臨床前階段，因為核藥研發(fā)難度高、學(xué)科交叉復雜，進(jìn)入臨床后期的管線(xiàn)非常少，特別是創(chuàng )新靶點(diǎn)的管線(xiàn)，幾乎都處于臨床前或早期臨床?！?/p>

盡管如此，并不妨礙創(chuàng )新資產(chǎn)交易金額的水漲船高，2024年4月，諾華在2019年的基礎上，加大了與多肽篩選公司Peptidream的合作，持續推進(jìn)新靶點(diǎn)環(huán)肽靶向偶聯(lián)核藥的開(kāi)發(fā)，再次合作的首付款高達1.8億美元；2024年5月，諾華以17.5億美金的價(jià)格并購的核藥研發(fā)公司Mariana Oncology，其披露的管線(xiàn)均處于臨床前階段。

這對核藥的biotech來(lái)說(shuō)是一個(gè)好消息，一個(gè)分子的未來(lái)，不需要苦苦支撐到臨床中后期就能有分曉。

但是和ADC一樣批量出海的場(chǎng)面，在RDC領(lǐng)域很難復制。

須濤解釋?zhuān)珹DC藥物更多是一種組合的創(chuàng )新，在有平臺化的payload和linker后，換不同靶點(diǎn)的抗體，批量成藥的概率較高。ADC藥物的配體是抗體，篩選起來(lái)相對來(lái)說(shuō)難度沒(méi)有那么高。

核藥的靶向配體可以是抗體類(lèi)、非抗體類(lèi)蛋白支架、肽類(lèi)和小分子等，目前肽類(lèi)是被優(yōu)先考慮的，諾華兩款核藥的配體就是多肽。雖然多肽在血液暴露時(shí)間短，但是新靶點(diǎn)的多肽亦具有難于篩選高親和力及高內吞的分子，以及高的腎臟攝取會(huì )導致腎臟毒性等特征，開(kāi)發(fā)難度極高。

“因此，我們往往需要針對每個(gè)藥物進(jìn)行獨立開(kāi)發(fā)，這也增加了核藥研發(fā)的復雜性?？梢哉f(shuō)，目前RDC的成藥沒(méi)有套路，未來(lái)期待平臺化的RDC技術(shù)出現?！边@也是智核生物正在努力的方向。

-02-

镥[177Lu]國產(chǎn)化的一年

RDC的生產(chǎn)供應鏈難點(diǎn)卡點(diǎn)正在被打破。

核素主要采用反應堆、加速器兩種方式生產(chǎn)，診斷類(lèi)核素生產(chǎn)難度相對較低，最常用的氟[18F]、鎵[68Ga]、銅[64Cu]以及鋯[89Zr]等診斷類(lèi)核素，用中低能的加速器就可以制備，國內的核藥房網(wǎng)絡(luò )和基地都已經(jīng)配置這樣的中低加速器，基本可以滿(mǎn)足需要。

治療性核素方面，諾華的兩款RDC藥物L(fēng)utathera和Pluvicto都是基于镥[177Lu]，這也帶動(dòng)了其他藥企基于镥[177Lu]進(jìn)行研發(fā)，所以镥[177Lu]是目前需求量最大的核素。‌‌

通瑞生物企業(yè)發(fā)展部副總裁鈔賀赟介紹，“現在镥[177Lu]全球實(shí)現了GMP級別的供應，通瑞已有多家供應商，能夠實(shí)現每周進(jìn)口一批，甚至可以做到每天一批?！?/p>

镥[177Lu]國產(chǎn)化也將在今年實(shí)現，“之前綿陽(yáng)九院可以基于核反應堆生產(chǎn)镥[177Lu]，但供應量較少。去年開(kāi)始，中國核動(dòng)力研究設計院控股的海同同位素公司利用四川夾江的反應堆，建立镥-177碘-131等8條醫用同位素生產(chǎn)的GMP產(chǎn)線(xiàn)，我們已經(jīng)拿到過(guò)他們的樣品在試用。中國同輻集團下屬中核高通和德國ITM成立的合資公司也已經(jīng)投入運營(yíng)，能生產(chǎn)供應GMP級別的Lu-177。背靠浙江海鹽縣秦山核電站的中核秦山同位素生產(chǎn)基地建設項目通過(guò)竣工驗收，已經(jīng)步入調試與試生產(chǎn)階段。這些都是镥[177Lu]國產(chǎn)化的重要來(lái)源?！?/p>

“國家對關(guān)鍵核素的國產(chǎn)化供應還是非常重視的，這不是一個(gè)科學(xué)發(fā)現的難題，而是工程、技術(shù)上的問(wèn)題，所以我覺(jué)得早晚能解決的，只是需要一定的時(shí)間和資源?！扁n賀赟說(shuō)到。

至于被認為是下一代治療核素的α核素錒[225Ac]，其供應緊缺的問(wèn)題是全球性的，世界各地的醫用同位素生產(chǎn)機構都在嘗試不同加速器的路線(xiàn)，但每個(gè)技術(shù)路線(xiàn)都各有各的難題和挑戰，還需要更多時(shí)日。

除了核素生產(chǎn)，放射性物流運輸也是核藥整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈的關(guān)鍵關(guān)節。

物流要考慮的不只是核素的半衰期，最關(guān)鍵的是保質(zhì)期，從核素出廠(chǎng)到制成RDC藥物，藥物配送到醫藥再進(jìn)行病人給藥，每個(gè)環(huán)節都需要無(wú)縫銜接。比如Lu-177等治療藥物有效期在3~5天，從藥物制劑發(fā)貨到病人給藥，需要在3-5天的藥物保質(zhì)期之內完成，否則核素就失效了。

目前國內的放射性藥物物流運輸有道路運輸、火車(chē)運輸、航空運輸三種。但是航空運輸還是比較有限，目前國內只有國航與四川航空可以放射性藥物運輸，也不是每個(gè)機場(chǎng)都能接收或者是發(fā)送放射性物品或者放射性核素的。

鈔賀赟在跟海外核藥公司交流時(shí)發(fā)現，可以通過(guò)FedEx這類(lèi)快遞公司，可以把放射性藥物通過(guò)航空物流運輸到全美各地，且能在運輸過(guò)程中進(jìn)行全流程追蹤，“了解到國內目前上海醫藥集團和和諾華建立戰略合作協(xié)議，已在著(zhù)手建立放射性藥物物流配送平臺，相信未來(lái)很快可能實(shí)現的?！?/p>

-03-

諾華開(kāi)局，國產(chǎn)追趕

3月3日，諾華申報的1類(lèi)新藥[225Ac]Ac-PSMA-617注射液獲批臨床，這是一款基于α核素225Ac靶向PSMA的放射性配體療法，只用不到一個(gè)月的時(shí)間就獲得了批件，其速度之快，足以證明CDE對核藥的開(kāi)放態(tài)度。

此前，由于核藥研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用等各環(huán)節都有嚴格的審批要求，涉及國家藥監局、生態(tài)環(huán)境部、國務(wù)院核安全監管部門(mén)等多個(gè)部門(mén)，一度引發(fā)對于核藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展不確定性的擔憂(yōu)。

實(shí)際上，核藥行業(yè)在中國受到高度監管是一方面，鮮明的支持態(tài)度也應該被看到。國家層面發(fā)布了《醫用同位素中長(cháng)期發(fā)展規劃（2021-2035年）》《放射性體內治療藥物臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》等文件，四川省、山東省等地方大力支持核醫療產(chǎn)業(yè)發(fā)展?？梢?jiàn)，監管端對核藥的發(fā)展是有一定期望的，反而是產(chǎn)業(yè)端有著(zhù)不能辜負期待的壓力。

放射性藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化存在諸多挑戰，但是沒(méi)有想象中那么大，至少在國產(chǎn)放射性藥物企業(yè)面臨這些難題之前，諾華作為RDC治療藥物的開(kāi)創(chuàng )者，為我們積累了豐富的經(jīng)驗。

去年7月，諾華在浙江海鹽建設中國首個(gè)放射性配體療法的生產(chǎn)基地，以拓展創(chuàng )新藥物放射配體療法在中國與全球的生產(chǎn)與供應能力?！安恢皇潜O管層面，未來(lái)在生產(chǎn)、物流運輸、商業(yè)化、市場(chǎng)教育、患者管理、臨床應用及病房管理等多個(gè)環(huán)節，先行者探索出的標準化、流程化運營(yíng)方式，都能夠為后繼著(zhù)提供有益的借鑒?！?/p>

國產(chǎn)放射性藥物也不會(huì )一直處于追隨狀態(tài)，“除了前兩個(gè)治療放射性藥物諾華有絕 對優(yōu)勢，后續的新分子大家在同一個(gè)起跑線(xiàn)上?！?/p>

禮來(lái)收購POINT Biopharma，獲得了包括PNT2002在內的幾款臨床后期管線(xiàn)，準備和諾華硬碰硬。除此之外，MNC布局的大部分是處于臨床前和臨床早期的下一代放射性藥物。中國biotech的機會(huì )也在于此。