隨著(zhù)全球老齡化浪潮加劇，阿爾茨海默?。ɡ夏臧V呆癥）等神經(jīng)退行性疾病成為了全世界主要的的公共衛生和社會(huì )護理挑戰。據預測，到 2050 年，全球將有 1.53 億癡呆癥患者。因此，如何預防和延緩神經(jīng)退行性疾病是當前的一個(gè)熱門(mén)研究領(lǐng)域。
不斷提高人類(lèi)對年齡相關(guān)神經(jīng)病變的生物學(xué)理解，對于確定新的治療靶點(diǎn)、干預措施以及生物標志物至關(guān)重要，并將有助于延緩衰老甚至逆轉衰老。
2025年3月25日，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員在 Frontiers in Science 期刊發(fā)表題為：Breakdown and repair of metabolism in the aging brain（衰老大腦的代謝破壞與修復）的論文。
該研究開(kāi)發(fā)了迄今為止最全面的神經(jīng)-膠質(zhì)-血管系統分子模型，整合了與神經(jīng)元電生理活動(dòng)、大腦能量代謝及血流耦合相關(guān)的關(guān)鍵細胞和亞細胞系統、分子、代謝途徑以及過(guò)程。該模型預測衰老大腦在生理韌性、靈活性和代謝適應性方面均存在下降，并識別出多種衰老相關(guān)轉錄因子以及潛在的抗衰老治療方法和策略。
人的智慧，源于大腦。如果將大腦比作廣袤的宇宙，那么神經(jīng)元就是其中閃耀的恒星。恒星通過(guò)核聚變消耗物質(zhì)釋放大量的光和熱，而神經(jīng)元的電生理活動(dòng)也需要消耗大量的能量。值得注意的是，在探索神經(jīng)退行性疾病根源的研究中，與大腦衰老相關(guān)的能量代謝變化是研究焦點(diǎn)。
這些現象表明，代謝能量和神經(jīng)元活動(dòng)密切相關(guān)。由此看來(lái)，年齡相關(guān)的代謝能量衰減會(huì )損害神經(jīng)電生理活動(dòng)，進(jìn)而導致大腦認知能力的下降，最終發(fā)展為老年癡呆癥。然而，代謝過(guò)程涉及大量、復雜的生化反應，因此很難區分代謝變化如何影響神經(jīng)元活動(dòng)。
數十年以來(lái)，各種腦代謝動(dòng)力學(xué)模型被開(kāi)發(fā)出來(lái)。這些模型經(jīng)過(guò)了良好的驗證，適用于它們設計的研究問(wèn)題。然而，需要一個(gè)反映更多生物學(xué)細節的模型來(lái)解決更復雜的問(wèn)題，例如與年齡相關(guān)的代謝變化如何影響動(dòng)作電位的產(chǎn)生和對刺激的反應。
在這項最新研究中，研究團隊提出了首個(gè)大數據驅動(dòng)的神經(jīng)-膠質(zhì)-血管（NGV）系統分子模型。該模型整合了以往的相關(guān)模型，并增加了更為詳盡的細節以及之前被省略的子系統。鑒于文獻和數據庫中存在大量與腦代謝相關(guān)的數據，研究團隊采用了一種嚴格的數據驅動(dòng)策略，以約束模型構建過(guò)程，并利用相關(guān)數據重建和模擬年輕及衰老大腦的代謝系統。
具體來(lái)說(shuō)，該模型包含 16800 條相互作用通路，涵蓋了所有對神經(jīng)元電活動(dòng)至關(guān)重要的關(guān)鍵酶、轉運蛋白、代謝物及循環(huán)因子，以探討大腦衰老、能量代謝、血流和神經(jīng)元活動(dòng)之間的復雜關(guān)系。
研究模型總覽：該模型由三個(gè)相互連接的子系統組成：代謝、神經(jīng)元電生理和血流。
研究團隊發(fā)現，在衰老的大腦中，神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞以及亞細胞區室中的代謝物濃度發(fā)生顯著(zhù)變化，并且對能量貨幣——三磷酸腺苷（ATP）的供應產(chǎn)生不同影響。此外，研究團隊還確定鈉/鉀-三磷酸腺苷酶（Na+/K+-ATPase）活性的降低是導致神經(jīng)元動(dòng)作電位受損的主要原因。
不僅如此，該模型預測，在衰老的大腦中代謝通路更為緊密地聚集在一起，這些現象表明衰老大腦生理韌性和適應性的喪失。與此同時(shí)，衰老的代謝系統表現出降低的靈活性，削弱了其有效響應刺激和恢復損傷的能力。
衰老模型的輸入與輸出
在該模型的預測和模擬中，年輕和衰老大腦對刺激的代謝物濃度變化存在差異，但不同強度刺激下，代謝物的響應各有區別。這一效應可能源于廣泛報道的老化過(guò)程中的代謝失調，同時(shí)反應和轉運通量也受到影響。這表明隨著(zhù)衰老進(jìn)程，代謝網(wǎng)絡(luò )趨于碎片化。
腦神經(jīng)能量學(xué)的核心供能機制之一是星形膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元乳酸穿梭（ANLS）——即神經(jīng)元激活促進(jìn)星形膠質(zhì)細胞糖酵解并釋放乳酸以供神經(jīng)元利用。在模型模擬中，年輕大腦和衰老大腦不同血糖水平下表現出不同的 ANLS 模式：在中等血糖水平下，老與年輕大腦表現一致，但在低或高血糖條件下出現異常，如雙向乳酸運輸。因此，在衰老模型中，乳酸供應的變化可能是導致腦能量紊亂的潛在機制之一。
比較年輕和老年大腦中神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞的代謝活動(dòng)的模擬結果
通過(guò)轉錄因子分析，研究團隊發(fā)現雌激素相關(guān)受體α（ESRRA）是與這些衰老相關(guān)變化的中樞靶點(diǎn)。ESRRA 調控多個(gè)代謝相關(guān)基因，涉及線(xiàn)粒體功能、生物發(fā)生、轉運及脂質(zhì)分解，并通過(guò) Sirt1 信號與自噬和 NF-κB 介導的炎癥反應相關(guān)聯(lián)。ESRRA 在衰老過(guò)程中表達下調，表明其作為多個(gè)與衰老相關(guān)的通路的調控樞紐。
更重要的是，研究團隊通過(guò)一種無(wú)引導優(yōu)化搜索方法定位到了能夠恢復大腦代謝靈活性及動(dòng)作電位生成的潛在干預措施。這些策略包括增加煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的胞質(zhì)-線(xiàn)粒體穿梭、提升 NAD+水平，以及補充酮體β-羥基丁酸、乳酸和 Na+/K+-ATPase，同時(shí)降低血糖水平。
通過(guò)靶向代謝干預逆轉衰老
總的來(lái)說(shuō)，這項研究開(kāi)發(fā)了一種基于全面大數據的神經(jīng)-膠質(zhì)-血管系統的分子模型。該模型將所有關(guān)鍵代謝物、轉運體和酶與神經(jīng)元放電所涉及的所有重要細胞及其細胞外過(guò)程，以及它們與血液之間的相互作用進(jìn)行了全面整合，從而實(shí)現了對衰老大腦的生化網(wǎng)絡(luò )的全面表征。
這一模型使我們得以了解衰老大腦的穩健性、靈活性和適應性的復雜分子機制，幫助識別了可能恢復大腦細胞生理韌性的藥物靶點(diǎn)——雌激素相關(guān)受體α（ESRRA），還顯示了改變生活方式能夠幫助恢復大腦代謝適應性，例如降低血糖水平、提高血液中酮體β-羥基丁酸水平（可通過(guò)飲食實(shí)現）；以及提高血液中的乳酸水平（可通過(guò)運動(dòng)鍛煉實(shí)現）。這些發(fā)現與公認的抗抗衰老干預措施相吻合，例如生酮飲食和熱量限制會(huì )提高血液中β-羥基丁酸的水平并降低血糖；而運動(dòng)則通過(guò)提高血液乳酸水平來(lái)幫助改善大腦健康并延緩衰老。
更重要的是，該模型具備模擬多種外部刺激對神經(jīng)元作用能力，為深入分析衰老大腦中的能量限制問(wèn)題提供了寶貴指導。此外，該模型支持開(kāi)源獲取，有助于加速大腦衰老相關(guān)研究，以提高人類(lèi)對年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾?。ɡ缋夏臧V呆癥）的理解，促進(jìn)抗衰老療法的開(kāi)發(fā)。
Frontiers in Science 是 Frontiers 最新全力打造的一本旗艦期刊，于 2023 年 2 月 28 日正式發(fā)布。期刊以邀請制的方式發(fā)表經(jīng)同行評審的、具有杰出影響力學(xué)者的最新變革性研究，期待構建一本以 “推進(jìn)科學(xué)解決方案，實(shí)現健康星球上的愉悅生活” 為核心目標的跨學(xué)科開(kāi)放獲取期刊。
原文鏈接：
https://www.frontiersin.org/journals/science/articles/10.3389/fsci.2025.1441297/full
https://www.frontiersin.org/journals/science/articles/10.3389/fsci.2025.1441297/full
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