線(xiàn)粒體未折疊蛋白反應（UPRmt）是一種線(xiàn)粒體向細胞核的逆向信號通路，它在應對壓力時(shí)促進(jìn)線(xiàn)粒體功能的維持，在秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)的壽命延長(cháng)中發(fā)揮著(zhù)重要作用。然而，它在哺乳動(dòng)物中的作用，包括其對發(fā)育或細胞命運決定的貢獻，在很大程度上未被探索。
2025年4月9 日，劉興國/應仲富團隊在 Nature 子刊 Nature Metabolism 上發(fā)表了題為：The mitochondrial unfolded protein response inhibits pluripotency acquisition and mesenchymal-to-epithelial transition in somatic cell reprogramming 的研究論文。
該研究揭示了 UPRmt 在多能干細胞命運中通過(guò) c-Jun 調控組蛋白乙?；?，進(jìn)而影響 MET 的新模式（mitochondrial UPR-modulated MET，mtMET）。這一發(fā)現進(jìn)一步擴展了線(xiàn)粒體反向調控細胞核并調控細胞命運的研究領(lǐng)域。此外，該研究還證明了 UPRmt 通過(guò)增強EMT促進(jìn)腫瘤遷移和侵襲，揭示了腫瘤治療的潛在新靶點(diǎn)。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，在小鼠胚胎成纖維細胞的體細胞重編程過(guò)程中，瞬時(shí)的線(xiàn)粒體未折疊蛋白反應（UPRmt）會(huì )被激活。在多能性獲得的早期階段，研究團隊觀(guān)察到一種依賴(lài)于 c-Myc 的線(xiàn)粒體蛋白水解的短暫減少，同時(shí)伴有 UPRmt 的激活。UPRmt 通過(guò) c-Jun 抑制間充質(zhì)-上皮轉化（MET），從而阻礙多能性的獲得。
從機制上來(lái)說(shuō)，c-Jun 增強乙酰輔酶 A 代謝酶的表達并降低乙酰輔酶 A 水平，從而影響 H3K9Ac 的水平，將線(xiàn)粒體信號傳導與細胞的表觀(guān)遺傳狀態(tài)以及細胞命運決定聯(lián)系起來(lái)。c-Jun 還會(huì )降低 MET 基因上 H3K9Ac 的占有率，從而進(jìn)一步抑制 MET。
這些研究結果揭示了線(xiàn)粒體未折疊蛋白反應（UPRmt）調節的間充質(zhì)-上皮轉化（MET）在多能干細胞可塑性中的關(guān)鍵作用。此外，還證明了 UPRmt 通過(guò)增強 EMT 促進(jìn)癌細胞遷移和侵襲。
鑒于 EMT 在腫瘤轉移中的關(guān)鍵作用，這些關(guān)于 UPR mt 與 EMT 之間聯(lián)系的研究結果具有重要的病理學(xué)意義，并揭示了腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。
Nature Metabolism 期刊同期發(fā)表了題為：UPRmt controls the mesenchymal-to-epithelial transition 的新聞與觀(guān)點(diǎn)文章。
文章指出，線(xiàn)粒體未折疊蛋白反應（UPRmt）是一種在細胞經(jīng)歷線(xiàn)粒體應激時(shí)被激活的轉錄程序，有助于恢復蛋白質(zhì)穩態(tài)并提高應激抵抗能力。劉興國/應仲富團隊的這項研究揭示，UPRmt 在獲得多能性期間控制著(zhù)間充質(zhì)-上皮轉化（MET）。
參考鏈接：
https://www.nature.com/articles/s42255-025-01261-6c
https://www.nature.com/articles/s42255-025-01260-7
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