缺氧會(huì )給生物體帶來(lái)顯著(zhù)的壓力，甚至導致組織損傷；然而，缺氧適應和不適應的細胞及分子機制仍不為人知。
高原紅細胞增多癥（HAPC）是由于長(cháng)時(shí)間在高海拔地區對低氧環(huán)境的適應不足而導致的紅細胞過(guò)度增殖，是慢性高原反應最常見(jiàn)的臨床類(lèi)型，表現為頭痛、眩暈、疲勞、呼吸困難、紫紺等癥狀。
2025年4月11日，中國醫學(xué)科學(xué)院血液病醫院（中國醫學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）石莉紅、武鵬、朱平團隊聯(lián)合軍事醫學(xué)研究院陳照立、劉偉麗團隊，在 Cell Stem Cell 期刊發(fā)表了題為：An erythroid-biased FOShi hematopoietic multipotent progenitor subpopulation contributes to adaptation to chronic hypoxia 的研究論文。
該研究首次發(fā)現，骨髓中一個(gè)具有紅系分化傾向的 FOShi 多能祖細胞（FOShi MPP）亞群，在慢性低氧環(huán)境下顯著(zhù)擴增，并揭示該亞群主要通過(guò)改變紅系偏好基因的表觀(guān)遺傳修飾促進(jìn)機體對高原缺氧的適應。此外，該研究還進(jìn)一步提出，使用抗 CD47 單抗和/或干擾素 α（IFN-α）治療，是高原紅細胞增多癥（HAPC）的一種有潛力的治療方法。
在這項最新研究中，研究團隊對模擬長(cháng)期高海拔低氧暴露的高原紅細胞增多癥（HAPC）小鼠模型中的造血干細胞/祖細胞（HSPC）以及紅系細胞進(jìn)行了單細胞 RNA 測序分析。從中發(fā)現了一種獨特的具有紅系分化傾向的高表達 Fos 基因的多能祖細胞亞群——FOShi MPP，其特征在于對干擾素（IFN）信號的獨特反應性，并且在低氧條件下會(huì )擴增。
研究團隊進(jìn)一步發(fā)現，FOShi MPP 亞群在二次低氧暴露時(shí)細胞增殖更快，且紅系分化能力更強。從機制上來(lái)看，初次低氧暴露后，該細胞亞群的紅系基因維持低甲基化水平，形成類(lèi)似免疫記憶的“表觀(guān)印記”，從而在二次挑戰中實(shí)現快速響應。這表明了造血干細胞/祖細胞（HSPC）具有記憶功能，從而能夠更快地適應環(huán)境。
此外，該研究還發(fā)現，HAPC 小鼠的紅細胞具有活躍的代謝和自噬活性，并且 CD47 表達豐富，這可防止紅細胞被吞噬。CD47 是一種別吃我（Don't eat me）信號，能夠防止細胞被巨噬細胞吞噬。
最后，研究團隊證實(shí)，使用單克隆抗體阻斷 CD47，和/或使用干擾素 α（IFN-α）抑制FOShi MPP 的紅系分化，減輕了 HAPC 小鼠的紅細胞增多癥，這些方法或可作為治療 HAPC 的有前景的策略。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究系統解析了高原低氧適應中造血系統的多層次調控機制，實(shí)現了理論突破：發(fā)現造血系統低氧記憶功能，揭示 FOShi MPP 亞群作為紅系分化儲備庫的功能，闡明表觀(guān)遺傳記憶在高原適應中的重要作用。該研究還具有轉化價(jià)值，提出靶向 CD47 的抗體和 IFNα 治療，分別針對成熟紅細胞和造血祖細胞的擴增，這種“斬草除根”的潛在策略，為治療HAPC提供了原創(chuàng )性方案。
此外，這項研究對人類(lèi)適應極端環(huán)境具有重要意義，不僅為高原低氧環(huán)境的生存挑戰提供了解決策略，也為理解機體在太空探索、深海作業(yè)、高寒高熱等極端環(huán)境的生理適應機制提供了重要啟示。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(25)00100-6
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