腦轉移（BrM）是轉移性癌癥患者面臨的主要臨床和治療難題。然而，由于腦轉移瘤分析研究中樣本量有限以及分辨率不高，我們對腦轉移瘤的理解進(jìn)展受到了阻礙。
2025年4月10日，北京大學(xué)生物醫學(xué)前沿創(chuàng )新中心（BIOPIC）白凡教授團隊、中山大學(xué)附屬第一醫院張弩教授團隊、中山大學(xué)腫瘤防治中心牟永告教授團隊與美國哥倫比亞大學(xué) Benjamin Izar 教授團隊合作，在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Pan-cancer human brain metastases atlas at single-cell resolution 的研究論文。
該研究構建了迄今為止最大規模的泛癌腦轉移高質(zhì)量單細胞精度圖譜——PBMA（Pan-cancer Brain Metastases Atlas）。鑒定了 BrM 跨癌種保守特征（Hallmarks），提供了潛在可臨床干預的靶標。特別地，該研究首次在腦轉移領(lǐng)域鑒定出五種生態(tài)型（BrM-Ecotype），分別對應特定病理模式和臨床特征。這些發(fā)現為攻克腦轉移這一難題提供了新思路、新策略。
在這項最新研究中，研究團隊通過(guò)搭建跨癌種整合分析流程，并系統評估不同流程效果，成功整合了自測數據與公共數據。最終獲得包含 108 例人類(lèi)泛癌腦轉移樣本的高質(zhì)量數據集，刻畫(huà)了 BrM 腫瘤微環(huán)境中的細胞組成類(lèi)型，以及不同腫瘤類(lèi)型和亞類(lèi)的細胞組成比例差異。
受生態(tài)和環(huán)境學(xué)中衡量物種多樣性的靈感啟發(fā)，研究團隊創(chuàng )新性地開(kāi)發(fā)了重構系數（Remodeling Index，RI），用于計算量化腦轉移進(jìn)程中細胞組成重構程度。通過(guò)對比組織來(lái)源匹配的 111 例原發(fā)腫瘤（Primary Tumor，PT）公共數據，全面刻畫(huà)了腦轉移進(jìn)程中不同癌種和亞型的重構差異。
研究團隊使用兩種不同的惡性細胞識別算法，系統鑒定了 BrM 惡性細胞跨癌種保守的標志特征（Hallmarks）：包括染色體不穩定性增強、細胞增殖與血管生成特征的激活，以及神經(jīng)樣基因程序的激活等。有趣的是，他們發(fā)現原位腫瘤階段竟然有一部分細胞就具有了神經(jīng)樣基因程序的表達，這一結果提示在腦轉移事件發(fā)生前可能就有一些惡性細胞獲得了腦轉移潛能。進(jìn)一步，研究團隊鑒定出 3 個(gè)具有預測潛力的腫瘤腦轉移分子靶標：PLCG2、VEGFA 和 PNN。
細胞豐度分析揭示 BrM-TME 中富集缺氧型腫瘤相關(guān)巨噬細胞（Hypoxic TAMs）、MMP9+周細胞（MMP9+ Pericytes）以及一群特殊的淋巴管樣內皮細胞（Lymphangiogenic-like ECs）。分析發(fā)現這些細胞狀態(tài)與 BrM 的不良預后及免疫治療耐藥相關(guān)。
特別地，該研究首次在腦轉移領(lǐng)域鑒定出五種生態(tài)型（BrM-Ecotype）：以腫瘤細胞為主的荒漠型（D型）、淋系免疫細胞富集的 L 型、髓系免疫細胞富集 M 型、基質(zhì)細胞富集的 S 型，以及組成均衡的 B 型。不同生態(tài)型對應特定病理模式和臨床特征，暗示該分型具有指導 BrM 臨床治療的潛力。
綜上所述，該研究成功解析了腫瘤腦轉移特征，并刻畫(huà)了腫瘤從原發(fā)灶到腦轉移進(jìn)程的演化規律。該研究不僅為理解腦轉移機制提供了關(guān)鍵資源，更鑒定出多個(gè)腦轉移關(guān)鍵進(jìn)展標志事件，提供了潛在治療干預靶點(diǎn)，為改善腦轉移患者臨床療效開(kāi)辟了數據驅動(dòng)研究的新范式。這一突破性成果有望推動(dòng)腫瘤轉移領(lǐng)域精準治療策略的開(kāi)發(fā)。
北京大學(xué)生物醫學(xué)前沿創(chuàng )新中心（BIOPIC）白凡教授、中山大學(xué)附屬第一醫院張弩教授、中山大學(xué)腫瘤防治中心牟永告教授與美國哥倫比亞大學(xué)Benjamin Izar教授為論文共同通訊作者。中國科學(xué)院北京基因組研究所（國家生物信息中心）邢旭東研究員、中山大學(xué)附屬第一醫院博士后鐘鍵、博士生張?chǎng)斡?、中山大學(xué)腫瘤防治中心段昊博士、美國哥倫比亞大學(xué)Jana Biermann博士和陸軍軍醫大學(xué)西南醫院時(shí)雨教授為論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00126-6
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