摘要：雙特異性抗體（bsAbs）作為一種新型抗癌療法，能同時(shí)靶向兩種不同抗原，通過(guò)多種獨特機制發(fā)揮作用，為癌癥治療帶來(lái)新希望 。目前，部分 bsAbs 已獲批用于血液系統惡性腫瘤和部分實(shí)體瘤的治療，但在臨床應用中仍面臨毒性管理和耐藥等挑戰 。本文將詳細介紹 bsAbs 的設計原理、作用機制、臨床應用現狀、局限性以及未來(lái)發(fā)展方向，旨在讓讀者全面了解這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展和應用前景 。

一、雙特異性抗體：癌癥治療的新希望

癌癥嚴重威脅人類(lèi)健康，傳統治療手段存在諸多局限 。雙特異性抗體（bsAbs）作為一種新型治療藥物，能同時(shí)瞄準兩個(gè)不同的抗原或抗原表位，具有獨特的結構和多樣的設計可能性，這使其作用機制豐富多樣，比如引導免疫細胞攻擊腫瘤細胞，或阻斷腫瘤相關(guān)的信號通路 。目前，已有 11 種 bsAbs 獲得監管批準用于癌癥治療，其中 7 種用于血液系統惡性腫瘤，4 種用于部分實(shí)體瘤，還有大量相關(guān)臨床試驗正在進(jìn)行 。不過(guò)，在臨床使用過(guò)程中，bsAbs 也面臨著(zhù)細胞因子釋放綜合征（CRS）、免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）等不良反應的挑戰 。接下來(lái)，我們深入了解一下 bsAbs 的具體情況 。

二、雙特異性抗體的設計奧秘

結構優(yōu)化與功能調節：bsAbs 的設計靈感來(lái)源于內源性二價(jià)抗體，目前主要分為基于 Fc 區域和基于片段的兩大類(lèi)（原文 Figure 1 和 Figure 2，幫助讀者直觀(guān)理解內源性抗體、單克隆抗體和雙特異性抗體的結構差異，以及 bsAbs 的不同設計類(lèi)型） 。Fc 區域在抗體中負責介導效應功能，但也可能引發(fā)一些不良影響 。因此，人們通過(guò)選擇不同的 IgG 亞類(lèi)或進(jìn)行氨基酸替換等方式來(lái)調整 Fc 區域的功能，以平衡其免疫激活和不良作用 。比如，選擇 IgG2 或 IgG4 亞類(lèi)可以降低與 FcγR 的結合，減少非特異性免疫細胞激活；而去除或減少 Fc N - 聚糖中的核心巖藻糖，則能增強與 FcγRIIIa 的結合，提升 ADCC 活性 。

藥代動(dòng)力學(xué)與半衰期優(yōu)化：bsAbs 的藥代動(dòng)力學(xué)特性和半衰期對其療效有著(zhù)重要影響 ?；?Fc 的 bsAbs 可以通過(guò)與新生兒 Fc 受體（FcRn）結合，實(shí)現抗體的循環(huán)利用，延長(cháng)半衰期 。而基于片段的 bsAbs 雖然具有較高的組織滲透性，但半衰期較短 。為了解決這一問(wèn)題，人們嘗試了多種方法，如對基于片段的 bsAbs 進(jìn)行修飾，使其與其他分子融合，像與人類(lèi)血清白蛋白融合，或者為經(jīng)典的 BiTEs 添加 Fc 區域，從而延長(cháng)其在體內的停留時(shí)間。

抗原結合價(jià)態(tài)的選擇：bsAbs 根據抗原結合位點(diǎn)的數量可分為對稱(chēng)和不對稱(chēng)兩種類(lèi)型 。對稱(chēng) bsAbs 通常具有四價(jià)結構，能平衡地靶向兩個(gè)抗原；不對稱(chēng) bsAbs 則提供了更靈活的靶向選擇，如 1 + 1 或 1 + 2 等不同的結合形式。選擇合適的抗原結合價(jià)態(tài)，有助于提高 bsAbs 對腫瘤細胞的靶向性和治療效果 。

降低 “脫靶毒性”：“on - target off - tumor” 毒性是 bsAbs 面臨的一個(gè)重要問(wèn)題，即抗體與腫瘤細胞和正常組織上的抗原都結合，從而產(chǎn)生不良影響 。為了改善這一情況，研究人員通過(guò)優(yōu)化不同結合位點(diǎn)的特異性和親和力，使 bsAbs 更傾向于與腫瘤細胞結合 。例如，ABL503 通過(guò)同時(shí)靶向 PD - 1 和 4 - 1BB，降低了肝臟毒性；TG - 1801 對 CD19 和 CD47 的不同親和力設計，減少了對正常細胞的影響。此外，將 bsAbs 設計成在腫瘤微環(huán)境中激活的前藥，也是減少對健康組織影響的一種策略 。

三、雙特異性抗體的作用機制大揭秘

免疫細胞激活：雙特異性 T 細胞銜接器（TCEs）能夠同時(shí)結合 T 細胞和腫瘤細胞，激活 T 細胞，使其釋放穿孔素和顆粒酶，從而殺死腫瘤細胞 。此外，TCEs 還能引發(fā) T 細胞的增殖和遷移，重塑腫瘤微環(huán)境（TME）（原文 Figure 3，展示雙特異性 T 細胞銜接器等 bsAbs 的作用機制示意圖，幫助讀者理解 TCEs 如何發(fā)揮作用）。除了 T 細胞，自然殺傷（NK）細胞也能被雙特異性殺傷細胞銜接器（BiKEs）引導至腫瘤部位，發(fā)揮抗腫瘤作用 。例如，AFM13（CD30xCD16A）在治療 CD30 + 淋巴瘤的臨床試驗中展現出顯著(zhù)的抗腫瘤活性 。

免疫檢查點(diǎn)調節：免疫檢查點(diǎn)調節療法是癌癥治療的重要突破，但也存在一些問(wèn)題 。雙特異性抗體可以同時(shí)阻斷兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)受體，如 PD - 1 和 CTLA - 4，相比于單克隆抗體組合，它能更精準地靶向腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs），增強抗腫瘤免疫反應，同時(shí)減少 “脫靶” 毒性 。例如，volrustomig 和 cadonilimab 都能優(yōu)先靶向共表達 PD - 1 和 CTLA - 4 的 TILs 。此外，bsAbs 還可以結合共刺激受體，進(jìn)一步激活 T 細胞，但如何控制 T 細胞的激活程度，使其在安全有效的范圍內，仍是一個(gè)挑戰 。

信號通路阻斷：bsAbs 可以通過(guò)阻斷腫瘤細胞的關(guān)鍵信號通路來(lái)抑制腫瘤生長(cháng) 。它們可以同時(shí)靶向兩個(gè)不同的抗原或同一抗原的不同區域，阻止受體 - 配體相互作用，促進(jìn)受體內化和降解，從而抑制下游信號傳導 。比如，amivantamab 通過(guò)阻斷 EGFR 和 cMET 信號通路，有效治療 EGFR 突變的非小細胞肺癌；zanidatamab 則通過(guò)同時(shí)靶向 HER2 的不同結構域，抑制 HER2 信號傳導，展現出強大的抗腫瘤活性 。

四、雙特異性抗體的臨床應用成果

血液系統惡性腫瘤：在血液系統惡性腫瘤的治療中，bsAbs 取得了顯著(zhù)的成效 。以急性淋巴細胞白血?。ˋLL）為例，blinatumomab 在治療復發(fā) / 難治性 B 細胞 ALL 方面表現出色，不僅在成人和兒童患者中都有較高的完全緩解率，還獲得了 FDA 的多項批準，用于不同階段的 ALL 治療 。在 B 細胞非霍奇金淋巴瘤（B - NHL）的治療中，glofitamab、epcoritamab 和 mosunetuzumab 等針對 CD20 的 TCEs，在復發(fā) / 難治性患者中展現出良好的療效，顯著(zhù)提高了完全緩解率 。對于多發(fā)性骨髓瘤（MM），teclistamab、elranatamab 和 talquetamab 等靶向特定抗原的 bsAbs，為復發(fā) / 難治性患者帶來(lái)了新的希望，延長(cháng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期（原文中相關(guān)表格，如 Table 1，展示這些 bsAbs 在血液系統惡性腫瘤治療中的關(guān)鍵數據，包括批準時(shí)間、適應癥、臨床試驗結果等，讓讀者更直觀(guān)地了解其療效）。

實(shí)體腫瘤：盡管在實(shí)體腫瘤的治療中，bsAbs 面臨著(zhù)更多挑戰，但也取得了一些突破 。tebentafusp 是一種針對葡萄膜黑色素瘤的 ImmTAC 分子，它的出現為這種對傳統免疫治療耐藥的腫瘤提供了新的治療選擇，顯著(zhù)延長(cháng)了患者的總生存期 。amivantamab 獲批用于治療 EGFRex20ins 非小細胞肺癌，tarlatamab 則被批準用于治療復發(fā) / 難治性廣泛期小細胞肺癌，它們在臨床試驗中都展現出了一定的療效 。此外，還有許多針對不同實(shí)體腫瘤抗原的 bsAbs 正在研發(fā)中，如針對 HER2、CLDN18.2 等抗原的藥物，為未來(lái)實(shí)體腫瘤的治療帶來(lái)了新的希望 。

五、雙特異性抗體面臨的挑戰與應對策略

毒性反應：細胞因子釋放綜合征（CRS）是 bsAbs 治療中常見(jiàn)的不良反應，它是由于免疫細胞過(guò)度激活，導致促炎細胞因子大量釋放引起的 。癥狀輕重不一，嚴重時(shí)可能危及生命 。目前，臨床上主要通過(guò)密切監測、支持治療和使用抗炎藥物（如 tocilizumab）來(lái)管理 CRS 。免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）也是一種嚴重的神經(jīng)系統毒性，其發(fā)病機制與免疫細胞激活和細胞因子釋放有關(guān)，癥狀包括震顫、失語(yǔ)等，嚴重時(shí)可進(jìn)展為譫妄、癲癇甚至昏迷。ICANS 的管理主要依靠密切監測和支持治療，皮質(zhì)類(lèi)固醇激素是常用的治療藥物 。輸液相關(guān)反應（IRRs）通常在輸液過(guò)程中或輸液后短時(shí)間內出現，癥狀多樣，可輕可重 。通過(guò)調整輸液速度、預先使用藥物（如抗組胺藥、類(lèi)固醇等）等方法可以減少 IRRs 的發(fā)生 。此外，使用 bsAbs 治療還可能增加機會(huì )性感染的風(fēng)險，尤其是在血液系統惡性腫瘤患者中，這與患者自身免疫狀態(tài)、bsAbs 的 “脫靶” 效應以及聯(lián)合治療等因素有關(guān)，需要加強監測和預防。

耐藥機制：目前對 bsAbs 耐藥機制的了解主要來(lái)自 TCEs 相關(guān)研究。免疫檢查點(diǎn)蛋白的上調是潛在的耐藥機制之一，例如在急性髓系白血?。ˋML）細胞系中，PD - L1 和 PD - L2 的表達上調會(huì )降低 AMG 330 的細胞毒性 。腫瘤細胞表面靶抗原表達的下調或丟失也會(huì )導致耐藥，如部分接受 blinatumomab 治療的患者會(huì )出現 CD19 表達缺失 。此外，MHC - I 下調或 IFN - γ 信號通路受損也可能與耐藥有關(guān) 。同時(shí)，機體產(chǎn)生的抗藥物抗體（ADAs）會(huì )與 bsAbs 結合，影響其療效，甚至可能引發(fā)嚴重的不良反應 。

應對策略：為了應對這些挑戰，研究人員在不斷探索新的方法 。在優(yōu)化 bsAbs 設計方面，通過(guò)創(chuàng )新的工程技術(shù)，如開(kāi)發(fā)多特異性抗體、引入新的抗原靶點(diǎn)等，可以提高 bsAbs 的療效和特異性，減少 “脫靶” 毒性 。在聯(lián)合治療策略上，將 bsAbs 與化療、抗體 - 藥物偶聯(lián)物（ADCs）等聯(lián)合使用，有望發(fā)揮協(xié)同作用，克服耐藥性 。此外，利用計算和人工智能技術(shù)輔助 bsAbs 的研發(fā)，可以加速新型 bsAbs 的開(kāi)發(fā)和臨床應用。

六、總結與展望

雙特異性抗體在癌癥治療領(lǐng)域展現出了巨大的潛力，尤其是在血液系統惡性腫瘤的治療中取得了顯著(zhù)的成效 。然而，在實(shí)體腫瘤治療方面仍面臨諸多挑戰，如抗原表達異質(zhì)性、腫瘤微環(huán)境的免疫抑制等 。未來(lái)，需要進(jìn)一步優(yōu)化 bsAbs 的設計和生產(chǎn)工藝，深入了解其作用機制和耐藥機制，探索更有效的聯(lián)合治療方案 。同時(shí)，利用先進(jìn)的技術(shù)手段，如計算和人工智能技術(shù)，將有助于加速 bsAbs 的研發(fā)和臨床應用，為癌癥患者帶來(lái)更多的治療選擇和更好的治療效果 。