摘要：自1986 年首個(gè)單克隆抗體（mAb）獲批以來(lái)，其治療開(kāi)發(fā)和藥物生產(chǎn)工藝不斷演進(jìn)。本文將這一發(fā)展歷程劃分為三個(gè)階段，并對未來(lái)趨勢進(jìn)行展望。生產(chǎn)培養滴度、生物反應器生產(chǎn)規模不斷提升，大規模合同制造設施的涌現，有望改善單克隆抗體療法的全球可及性，并拓展其治療適應癥 。
一、引言：?jiǎn)慰寺】贵w療法發(fā)展歷程概述
單克隆抗體療法的發(fā)展歷程可分為多個(gè)階段，每個(gè)階段都在時(shí)間、生產(chǎn)培養滴度、產(chǎn)品最大需求、獲批數量和商業(yè)銷(xiāo)售額等方面呈現出不同特點(diǎn)（原文 Table 1，展示四個(gè)階段的關(guān)鍵數據，幫助讀者直觀(guān)了解各階段差異） 。這些變化反映了技術(shù)的進(jìn)步和行業(yè)的發(fā)展，對未來(lái)單克隆抗體療法的研發(fā)、生產(chǎn)以及患者的治療都有著(zhù)重要影響。
二、起源故事（1975 - 1998 年）
1975 年，科勒和米爾斯坦成功制備出單克隆抗體，這一成果為生物制藥領(lǐng)域帶來(lái)了革命性變化，并在 1984 年獲得諾貝爾獎 。1986 年，首個(gè)用于人體的單克隆抗體 Orthoclone OKT3 獲批，用于治療腎移植患者的排異反應，但其生產(chǎn)方式較為原始，使用在小鼠腹腔中培養的雜交瘤細胞。隨后，重組 DNA 技術(shù)的出現，使得哺乳動(dòng)物細胞系用于生產(chǎn)抗體成為可能，如 1997 年上市的 Rituxan（利妥昔單抗），它是在 Chinese hamster ovary（CHO）細胞系中生產(chǎn)的嵌合抗體，生產(chǎn)規模在當時(shí)十分可觀(guān)。這一時(shí)期，單克隆抗體的研發(fā)面臨諸多挑戰，比如鼠源單克隆抗體在人體臨床研究中常因患者產(chǎn)生抗藥抗體而失敗，后來(lái)逐漸發(fā)展出的嵌合、人源化和全人源序列抗體，才逐步解決了這一問(wèn)題。同時(shí)，關(guān)于單克隆抗體純化過(guò)程中是否使用 Protein A 樹(shù)脂存在爭議，Rituxan 獲批后，其極低的 Protein A 殘留水平為該技術(shù)的廣泛應用奠定了基礎 。此外，Enbrel（依那西普）的商業(yè)化供應挑戰也給行業(yè)帶來(lái)了深刻教訓，促使創(chuàng )新公司加大對 CHO 細胞生產(chǎn)設施的投資 。
三、成熟與規?；A段（1999 - 2019 年）
這一時(shí)期，單克隆抗體治療領(lǐng)域在全球范圍內不斷拓展，許多創(chuàng )新公司和合同制造組織（CMO）建立了平臺化制造工藝 。生產(chǎn)滴度、設施產(chǎn)能和產(chǎn)品需求都顯著(zhù)增長(cháng)，Enbrel、Rituxan、Herceptin（曲妥珠單抗）、Humira（阿達木單抗）和 Avastin（貝伐單抗）等重磅產(chǎn)品相繼問(wèn)世，年銷(xiāo)售額高達 10 億 - 20 億美元，推動(dòng)眾多生物制藥公司加大對單克隆抗體制造技術(shù)的投資。行業(yè)逐漸形成了一套較為成熟的藥物生產(chǎn)平臺：采用補料分批式 CHO 細胞培養，通過(guò)離心澄清、Protein A 捕獲，再經(jīng)過(guò)一到兩步精制色譜步驟和病毒過(guò)濾，最后進(jìn)行超濾和透析，以確保產(chǎn)品的病毒安全性，并完成濃縮和配方制備 。早期，人們曾擔憂(yōu)生產(chǎn)培養滴度的提高會(huì )導致純化過(guò)程出現瓶頸，但實(shí)踐證明，通過(guò)對現有工藝進(jìn)行簡(jiǎn)單調整，如增加捕獲中間工藝池的罐體體積或循環(huán)色譜步驟，就能解決這一問(wèn)題。隨著(zhù)對大規模 CHO 細胞培養工藝信心的增強，新制造工廠(chǎng)的設計也在不斷演進(jìn)，通常配備 12 - 25kL 的生物反應器，多個(gè)生物反應器搭配下游的兩個(gè)純化生產(chǎn)線(xiàn)，以便同時(shí)生產(chǎn)多種產(chǎn)品或緩解單一產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)的瓶頸問(wèn)題 。
四、新冠時(shí)期的經(jīng)驗（2020 - 2023 年）
新冠疫情期間，單克隆抗體療法的研發(fā)和生產(chǎn)迅速轉向應對疫情需求 。眾多公司和 CMO / 創(chuàng )新合作伙伴紛紛生產(chǎn)用于治療或預防新冠的單克隆抗體，據估計，單一產(chǎn)品的年產(chǎn)量可達 2 - 8 噸，所有產(chǎn)品的總產(chǎn)量超過(guò) 30 噸。這一時(shí)期的生產(chǎn)培養滴度得益于 2010 年代先進(jìn)的細胞系開(kāi)發(fā)和細胞培養技術(shù)，達到了較高水平 。疫情對單克隆抗體的開(kāi)發(fā)和制造過(guò)程產(chǎn)生了深遠影響，強化了一些關(guān)鍵的藥物生產(chǎn)目標，如工藝的可移植性、簡(jiǎn)單性，以及藥物生產(chǎn)和原材料供應商的雙源供應 。多個(gè)單克隆抗體迅速獲批用于新冠治療和預防，這不僅證明了單克隆抗體療法對患者的低風(fēng)險，也為未來(lái)該類(lèi)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)提供了有力支持 。然而，面對疫情，也有人提出重新審視單克隆抗體制造技術(shù)的需求。雖然新冠單克隆抗體的快速授權和大規模供應證明了傳統制造技術(shù)的有效性，但仍有部分組織嘗試開(kāi)發(fā)新的制造技術(shù) 。不過(guò)，從規模經(jīng)濟的角度來(lái)看，大規模細胞培養設施在成本和產(chǎn)能上具有明顯優(yōu)勢，分布式小規模制造設施在質(zhì)量保證、監管管理和供應鏈平衡方面存在挑戰 。未來(lái)若再出現類(lèi)似疫情，遵循新冠應對的先例，利用現有的傳統先進(jìn)技術(shù)和多家公司的制造設施，仍是快速滿(mǎn)足大量單克隆抗體需求的有效方式 。
五、拓展單克隆抗體的未來(lái)（2024 - ？）
展望未來(lái)，單克隆抗體療法有望開(kāi)拓新的治療領(lǐng)域，并擴大在發(fā)展中國家的可及性 。預計未來(lái)的生產(chǎn)培養滴度可達 8g/L 以上，這得益于細胞系開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)培養基平臺的持續優(yōu)化 。目前，多家具有大規模藥物生產(chǎn)能力的 CMO 正在擴建，這使得創(chuàng )新公司未來(lái)可能無(wú)需巨額投資建設內部生產(chǎn)設施 。例如，一些大型 CMO 或許能在一兩年內生產(chǎn)出 100 - 1000 萬(wàn)劑重磅單克隆抗體產(chǎn)品 。這種產(chǎn)能的提升為單克隆抗體療法帶來(lái)了新機遇 。一方面，創(chuàng )新公司有信心涉足高劑量慢性治療領(lǐng)域，如阿爾茨海默病的治療，也開(kāi)始考慮預防偏頭痛、治療高膽固醇血癥等新的適應癥 。另一方面，較低的生產(chǎn)成本可能促使創(chuàng )新公司考慮價(jià)格較低但仍有利潤空間的產(chǎn)品，例如用于預防瘧疾、呼吸道合胞病毒（RSV）、流感和艾滋病等傳染病的單克隆抗體 。為了進(jìn)一步提高全球醫療可及性，特別是在低收入和中等收入國家（LMICs），需要降低成本并優(yōu)化給藥方式 ?？梢酝ㄟ^(guò)工程改造單克隆抗體，如提高 Fv 結構域的親和力、突變 Fc 結構域延長(cháng)半衰期、調整效應子功能等方式降低劑量和給藥頻率 。同時(shí)，應采用皮下或肌肉注射等更適合 LMICs 的給藥途徑，并確保產(chǎn)品在低注射體積下具有良好的穩定性和低粘度 。此外，一種可行的制造和供應策略是建立由大型 CMO 管理的集中式大規模生產(chǎn)設施，為多個(gè)組織生產(chǎn)單克隆抗體，包括已有的產(chǎn)品仿制藥，儲備應對疫情的藥品，并能快速切換生產(chǎn)應對新出現病原體的產(chǎn)品 。這種設施在疫情期間將發(fā)揮重要作用，且產(chǎn)品可采用 “成本加成” 的銷(xiāo)售模式，減少創(chuàng )新公司的利潤訴求，以提高產(chǎn)品在全球的可及性 。
六、總結
自首個(gè)單克隆抗體獲批近 40 年來(lái)，其開(kāi)發(fā)和制造取得了巨大進(jìn)步 。生產(chǎn)培養滴度的提高、上下游工藝平臺的持續優(yōu)化以及全球制造能力的擴張，為單克隆抗體療法開(kāi)拓新領(lǐng)域和提高全球可及性提供了機遇 。未來(lái)，通過(guò)非政府組織和全球醫療資助機構的合作，借助大型 CMO 的力量，有望進(jìn)一步推動(dòng)單克隆抗體療法的發(fā)展，特別是在應對全球性公共衛生事件和滿(mǎn)足 LMICs 的醫療需求方面 。
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