一、MAH 制度重構制藥產(chǎn)業(yè)格局

       2019年新修訂《藥品管理法》確立的藥品上市許可持有人（MAH）制度，標志著(zhù)我國藥品監管從 “捆綁制” 向 “分離制” 的歷史性跨越 。這項改革打破了延續數十年的生產(chǎn)許可與上市許可 “雙證合一” 模式，推動(dòng)形成 “研發(fā) - 生產(chǎn) - 銷(xiāo)售” 專(zhuān)業(yè)化分工的產(chǎn)業(yè)新生態(tài) 。

       以科倫藥業(yè)為例，依據其2023年年度報告，通過(guò) MAH 制度承接了23個(gè)創(chuàng )新藥項目的產(chǎn)業(yè)化落地，大輸液產(chǎn)品線(xiàn)委托生產(chǎn)占比從2018年的12%提升至 2023年的 37%，凸顯 MAH 在資源配置中的杠桿效應。天津作為我國醫藥產(chǎn)業(yè)重鎮，憑借《關(guān)于支持天津高端醫療器械創(chuàng )新發(fā)展的若干舉措》等政策，推動(dòng)大輸液企業(yè)向CDMO轉型。如天津金耀集團通過(guò)該政策承接3個(gè)創(chuàng )新藥凍干制劑委托生產(chǎn)項目，實(shí)現技術(shù)升級與產(chǎn)能復用 。

       制度創(chuàng )新價(jià)值的立體化呈現

       研發(fā)端賦能：MAH 允許科研機構作為獨立主體持有批文。據清華大學(xué)醫學(xué)院 MAH 制度成果白皮書(shū)，其通過(guò)該制度成功轉化 5 個(gè)抗腫瘤凍干粉針劑品種，研發(fā)周期縮短 40%。天津國際生物醫藥聯(lián)合研究院建立的中藥組分庫，為大輸液企業(yè)提供從原料篩選到工藝優(yōu)化的全鏈條技術(shù)支持 。

       生產(chǎn)端優(yōu)化：參考國家藥監局《2023 年藥品生產(chǎn)監管統計年報》，2023 年全國大輸液生產(chǎn)線(xiàn)利用率提升至 78%，較制度實(shí)施前提高 21%，華潤雙鶴等龍頭企業(yè)受托生產(chǎn)業(yè)務(wù)收入年復合增長(cháng)率達 29%。中國大冢制藥（天津）有限公司作為 MAH 制度踐行者，其天津工廠(chǎng)配置梅特勒 - 托利多 PMS-2000 在線(xiàn)粒子監測系統，異物檢測準確率達 99.98%，2023 年大輸液委托生產(chǎn)占比達 45%。

       監管端升級：引入歐盟質(zhì)量受權人（QP）制度精髓，石家莊四藥建立覆蓋委托生產(chǎn)的 “雙軌審評” 體系，將工藝變更審批時(shí)效壓縮至 15 個(gè)工作日 。天津藥監局通過(guò)《天津市藥品生產(chǎn)信用評價(jià)和分類(lèi)監管辦法》，建立 MAH “紅黃綠” 三色預警機制，對大輸液委托生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施動(dòng)態(tài)信用分級管理，C 級企業(yè)每年至少檢查 2 次，D 級企業(yè)每季度檢查 1 次 。

       二、委托生產(chǎn)監管體系的立體化構建

       2023 年國家藥監局 132 號公告的發(fā)布，標志 MAH 制度進(jìn)入 “精準監管 2.0 時(shí)代”。新規強化持有人主體責任，創(chuàng )新性引入 “三階風(fēng)險管控模型”。

       1.主體資質(zhì)的穿透式審查

       動(dòng)態(tài)信用評估：建立 MAH “紅黃綠” 三色預警機制，對近三年發(fā)生兩批次不合格的受托方實(shí)施飛行檢查頻次加倍。天津藥監局數據表明，2024 年天津大輸液委托生產(chǎn)企業(yè)信用評級 A 級占比 32%，較制度實(shí)施前提升 15%，C/D 級企業(yè)檢查頻次增加2-4倍 。

       技術(shù)能力驗證：要求凍干制劑受托生產(chǎn)企業(yè)必須通過(guò) WHO 預認證，大輸液生產(chǎn)線(xiàn)需配置在線(xiàn)粒子監測系統（如梅特勒 - 托利多的 PMS-2000 系列）。中國大冢制藥天津工廠(chǎng)采用該系統后，異物檢出率較人工檢測提升 97% 。

       2. 質(zhì)量體系的區塊鏈化改造

       數據不可篡改：上海藥監局試點(diǎn)應用區塊鏈技術(shù)，實(shí)現委托生產(chǎn)批記錄、檢驗數據等關(guān)鍵信息的實(shí)時(shí)上鏈存證 。天津通過(guò) “天津市藥品企業(yè)政務(wù)服務(wù)平臺”，集成 MAH 委托生產(chǎn)備案、在線(xiàn)審批、信用查詢(xún)等功能，2024 年處理大輸液委托生產(chǎn)業(yè)務(wù) 217 件，平均審批時(shí)限壓縮至 15 個(gè)工作日。

       跨域協(xié)同監管：安徽省建立 “長(cháng)三角 MAH 追溯平臺”，已覆蓋 87 家企業(yè)的 112 個(gè)受托品種，實(shí)現滬蘇浙皖四地檢查結果互認 。京津冀三地依據《京津冀委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人檢查細則（2024 年版）》，建立 200 人跨區域檢查員庫，實(shí)施 “雙隨機、一回避” 聯(lián)合檢查機制，2024 年對 23 家大輸液委托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展聯(lián)合檢查，發(fā)現工藝變更備案不規范等共性問(wèn)題 7 項 。

       3. 風(fēng)險防控的智能化升級

       AI 預警系統：基于 FDA Adverse Event Reporting System（FAERS）數據庫開(kāi)發(fā)不良反應預測模型，對玻璃安瓿瓶熱原反應等風(fēng)險實(shí)現提前 30 天預警。天津醫藥集團研究院與國家藥典委員會(huì )合作，建立可折疊輸液袋的 “機械應力 - 化學(xué)穩定性” 關(guān)聯(lián)模型，填補 ASTM 標準空白 。

       應急響應機制：建立委托生產(chǎn)品種的 “熔斷機制”，如受托方關(guān)鍵設備故障超 72 小時(shí)需啟動(dòng)產(chǎn)品召回預案。中國大冢制藥天津工廠(chǎng)通過(guò)西門(mén)子 Process Simulate 軟件構建生產(chǎn)線(xiàn)數字孿生模型，工藝驗證成本降低 60%，同時(shí)建立覆蓋 269 項關(guān)鍵控制點(diǎn)的 CAR-T 細胞委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議模板 。

       三、MAH 制度的國際化突圍路徑

       面對 WHO 預認證、FDA 483 警告信等國際化挑戰，我國 MAH 制度需在三個(gè)維度實(shí)現突破 。

       1. 監管互認機制的構建

       QP 資格互認：推動(dòng)我國質(zhì)量受權人與歐盟 QP 的資格互認。天津藥監局支持企業(yè)參與 PIC/S 國際檢查計劃，科倫藥業(yè)大輸液生產(chǎn)線(xiàn)已實(shí)現歐盟 GMP 與美國GMP “一檢雙證” 。

       檢查結果共享：參與 PIC/S 國際檢查計劃，科倫藥業(yè)大輸液生產(chǎn)線(xiàn)已實(shí)現歐盟 GMP 與美國GMP “一檢雙證”。京津冀三地通過(guò)聯(lián)合檢查機制，推動(dòng)檢查結果互認，2024 年對 23 家大輸液委托生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施跨區域檢查，發(fā)現共性問(wèn)題 7 項 。

       2. 責任保險體系的完善

       風(fēng)險分擔模式：借鑒日本 “三重保障” 機制（MAH 責任險 + 受托方過(guò)失險 + 產(chǎn)品召回險），上海試點(diǎn)項目已實(shí)現單品種最高賠付額 5 億元 。天津通過(guò) “天津市藥品企業(yè)政務(wù)服務(wù)平臺” 提供責任保險查詢(xún)功能，幫助企業(yè)選擇覆蓋東盟十國的藥品責任險產(chǎn)品 。

       跨境理賠通道：推動(dòng) MAH 責任險納入 RCEP 框架，人保財險已開(kāi)發(fā)覆蓋東盟十國的藥品責任險產(chǎn)品 。

       3. 數字孿生技術(shù)的應用

      虛擬工廠(chǎng)建設：運用西門(mén)子 Process Simulate 軟件構建大輸液生產(chǎn)線(xiàn)的數字孿生模型，可將工藝驗證成本降低 60%，相關(guān)案例在西門(mén)子 Process Simulate 技術(shù)應用案例報告中有介紹 。中國大冢制藥天津工廠(chǎng)通過(guò)該技術(shù)實(shí)現生產(chǎn)線(xiàn)切換時(shí)間縮短至 72 小時(shí) 。

      智能放行系統：開(kāi)發(fā)基于 AI 視覺(jué)的安瓿瓶缺陷檢測裝置，誤檢率從人工檢查的 1.2% 降至 0.03%，這在 AI 視覺(jué)檢測技術(shù)在藥品生產(chǎn)中的應用報告中有體現 。天津紅日藥業(yè)的數字孿生工廠(chǎng)模型，可實(shí)時(shí)監測生產(chǎn)參數，異常預警響應時(shí)間縮短至 30 秒 。

       四、中國特色的 MAH 生態(tài)圈培育

       在長(cháng)三角一體化戰略推動(dòng)下，我國正形成獨具特色的 MAH 發(fā)展模式 。

       1. 區域協(xié)同創(chuàng )新

       檢查員共享池：滬蘇浙皖建立 200 人的 MAH 專(zhuān)項檢查員庫，實(shí)施 “雙隨機、一回避” 跨區域檢查機制 。京津冀三地通過(guò)《京津冀委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人檢查細則（2024 年版）》，實(shí)現檢查標準互認，2024 年聯(lián)合檢查大輸液委托生產(chǎn)企業(yè) 23 家，發(fā)現共性問(wèn)題 7 項 。

       技術(shù)服務(wù)平臺：合肥 MAH 轉化醫學(xué)中心已累計完成 87 個(gè)品種的技術(shù)轉移，平均耗時(shí)從 18 個(gè)月縮短至 9 個(gè)月 。天津國際生物醫藥聯(lián)合研究院建立的 “大輸液委托生產(chǎn)技術(shù)轉移平臺”，為企業(yè)提供從工藝驗證到注冊申報的全流程服務(wù) 。

       2. 中小企業(yè)賦能

       CMO 孵化計劃：江蘇省設立 10 億元專(zhuān)項基金，培育專(zhuān)業(yè)化受托生產(chǎn)企業(yè)，目前已有 3 家企業(yè)通過(guò) EMA 現場(chǎng)審計 。天津通過(guò)《關(guān)于支持天津高端醫療器械創(chuàng )新發(fā)展的若干舉措》，對受托生產(chǎn)企業(yè)給予檢驗檢測費用補貼，2024 年發(fā)放補貼 217 萬(wàn)元，惠及 13 家大輸液企業(yè) 。

       MAH 聯(lián)合體：京津冀地區組建 “凍干制劑 MAH 聯(lián)盟”，共享研發(fā)數據、生產(chǎn)設施和警戒資源 。天津金耀集團與華潤雙鶴、科倫藥業(yè)等企業(yè)建立戰略合作伙伴關(guān)系，共同承接創(chuàng )新藥委托生產(chǎn)項目 。

       3. 監管科學(xué)突破

       新型包材評價(jià)：建立可折疊輸液袋的 “機械應力 - 化學(xué)穩定性” 關(guān)聯(lián)模型，填補 ASTM 標準空白 。天津醫藥集團研究院與國家藥典委員會(huì )合作，完成中性硼硅玻璃包材的相容性研究，相關(guān)數據被納入 2025 年版《中國藥典》。

       細胞治療產(chǎn)品委托：上海藥監局試點(diǎn) CAR-T 細胞委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議模板，涵蓋 269 項關(guān)鍵控制點(diǎn)。天津紅日藥業(yè)的數字孿生工廠(chǎng)模型，為細胞治療產(chǎn)品的委托生產(chǎn)提供工藝優(yōu)化支持 。

       結語(yǔ)：

       MAH 制度的深化實(shí)施，重塑中國制藥行業(yè)的底層邏輯。對于大輸液等傳統優(yōu)勢領(lǐng)域，需把握三大趨勢：在技術(shù)層面，推動(dòng) “智能制造 + 質(zhì)量源于設計（QbD）” 的深度融合；在監管層面，構建 “區塊鏈存證 + AI 預警” 的智慧監管體系；在生態(tài)層面，培育 “MAH+CMO+CSO” 的協(xié)同創(chuàng )新網(wǎng)絡(luò )。天津作為 MAH 制度的先行探索者，通過(guò)政策創(chuàng )新、企業(yè)實(shí)踐與區域協(xié)同，為全國提供可復制的經(jīng)驗。唯有將制度優(yōu)勢轉化為技術(shù)優(yōu)勢，方能在全球醫藥產(chǎn)業(yè)鏈中實(shí)現從 “跟跑” 到 “領(lǐng)跑” 的跨越。

       作者簡(jiǎn)介：@神奇小姐姐，藥品MAH專(zhuān)員，具備扎實(shí)的藥品法規知識和豐富的藥品上市許可持有人（MAH）實(shí)踐經(jīng)驗。熟悉中國《藥品管理法》、ICH指南、GMP/GSP等法規要求，擅長(cháng)從生產(chǎn)質(zhì)量管理到上市后監測的全流程協(xié)調與管理，致力于確保藥品合規上市并持續滿(mǎn)足監管要求。