后疫情時(shí)代的2024轉瞬即逝，各大藥企紛紛披露財報，腫瘤、自免、代謝等領(lǐng)域成為重磅藥物聚集地，名噪一時(shí)的新冠疫苗/新冠藥物悄然退場(chǎng)。國際的創(chuàng )新藥行業(yè)在進(jìn)步，國內的創(chuàng )新藥行業(yè)不遑多讓?zhuān)淮扑幦饲案昂罄^，奠定了如今的創(chuàng )新氛圍。

       （一）立項出發(fā)點(diǎn)

       從2015年的7·22開(kāi)始至今，國內的創(chuàng )新藥行業(yè)至今已經(jīng)走過(guò)十年，十年時(shí)間，經(jīng)歷了從荒蕪到收獲、從一無(wú)所有到百花齊放、從迷茫彷徨到砥礪前行，中國的創(chuàng )新藥行業(yè)早已今非昔比。與此同時(shí)，行業(yè)內關(guān)于中國的創(chuàng )新藥下一個(gè)十年的發(fā)展有了新的思考與批判——中國并不缺乏me too甚至me worse的低質(zhì)化重復性創(chuàng )新，缺少的是First in class和Best in class的源頭性和引領(lǐng)性創(chuàng )新。創(chuàng )新藥從早期研發(fā)到后期上市商業(yè)化，絕非易事，高風(fēng)險、高投入的背后不一定能帶來(lái)高回報。以史為鑒，從過(guò)往的全球暢銷(xiāo)藥物排名，可以給國內各個(gè)創(chuàng )新藥企業(yè)一定啟發(fā)，早期的研發(fā)立項不應閉門(mén)造車(chē)，而是要從市場(chǎng)、臨床需求、生產(chǎn)工藝、推進(jìn)效率、供應鏈管理、商業(yè)化能力等角度開(kāi)展多維思考。以終為始，前期好走的路到了后期可能變得難走（易成藥靶點(diǎn)競爭激烈——PD-1、EGFR、HER-2等）；前期難走的路到了后期可能變得好走（小眾靶點(diǎn)、對生產(chǎn)工藝要求高的modality等導致后來(lái)者難以follow）。

       2024年全球暢銷(xiāo)藥物排名

       資料來(lái)源：平哥漫談

       （二）重磅炸彈成功史

       從2023年和2024年的藥物銷(xiāo)售數據來(lái)看，想成為重磅炸彈，好的療效、廣泛的市場(chǎng)需求、可控的生產(chǎn)成本、靈活的商業(yè)化策略，才能登頂寶座。國內的藥企在研發(fā)立項時(shí)，一定要分析國內和國際市場(chǎng)的異同點(diǎn)，抓住市場(chǎng)痛點(diǎn)，國際MNC的成功，離不開(kāi)其深諳國際市場(chǎng)，國內藥企想要成為國際化公司，必須具備國際化視野。腫瘤領(lǐng)域，默沙東的帕博麗珠單抗依靠多適應癥布局構建了強大的護城河效應，盡管有后來(lái)者發(fā)起頭對頭挑戰，也僅能針對具體適應癥，K藥的多適應癥布局策略致使其他follow藥物難以撼動(dòng)其寶座。盡管BMS/小野制藥的納武利尤單抗已經(jīng)被K藥遠遠甩在身后，但依靠先發(fā)優(yōu)勢，依然躋身百億美元俱樂(lè )部；自免領(lǐng)域，艾伯維的修美樂(lè )走下神壇、賽諾菲/再生元的度普利尤單抗、強生的烏司奴單抗成為新的佼佼者，后兩者均實(shí)現兩位數同比增長(cháng)；代謝領(lǐng)域，包括諾和諾德的司美格魯肽、勃林格殷格翰/禮來(lái)的恩格列凈，也實(shí)現兩位數增長(cháng)。王牌炸彈的成功，離不開(kāi)上市后的臨床再探索——司美格魯肽不僅獲批治療糖尿病，還拓展至肥胖、心血管風(fēng)險等適應癥；恩格列凈除針對糖尿病外，還拓展至心衰、慢性腎病。 銷(xiāo)售額超過(guò)百億美元的“超級重磅炸彈”，多數都獲批5種以上適應癥，有些甚至超過(guò)10種。 例如，上一任“藥王”修美樂(lè )可用于治療超過(guò)10種自免疾病，使其連續11年營(yíng)收超過(guò)百億美元；現任“藥王”K藥和O藥更是覆蓋了20種左右不同癌種，包括度普利尤單抗、烏司奴單抗目前也已經(jīng)獲批治療5種左右自免疾病。

       除了腫瘤和自免，在心血管治療領(lǐng)域內，老牌抗凝血藥物Eliquis（阿哌沙班）同樣以超百億美元的銷(xiāo)售額躋身“超級重磅炸彈”之列?？共《绢I(lǐng)域的Biktarvy，是吉利德研發(fā)的HIV治療藥物，2023年也以118.5億美元銷(xiāo)售額躋身百億美元俱樂(lè )部。

       回顧藥王的變遷史，除了現在大家津津樂(lè )道的阿達木單抗、帕博麗珠單抗、司美格魯肽，21世紀初的藥王則是立妥普（Lipitor，阿托伐他?。?，輝瑞在1999年以18億美元重金加股份的代價(jià)，將原研廠(chǎng)商華納-蘭伯特公司收入囊中，擁有了該款藥物的全部權益。事后來(lái)看，這筆交易物超所值，立妥普的銷(xiāo)售規模從1999年的37.95億美元一路增長(cháng)，2003年達到92.31億美元，2006年達到138.3億美元的銷(xiāo)售峰值，成為世界頭號暢銷(xiāo)藥物，首個(gè)年銷(xiāo)售額超過(guò)120億美元的藥品。1997年-2017年，立妥普累計為輝瑞貢獻了超1500億美元的收入，曾連續7年維持百億美元銷(xiāo)售水平。

       花有百日紅，藥無(wú)再巔峰?；仡?024年的全球暢銷(xiāo)藥物榜單，可以發(fā)現曾經(jīng)的自免王者修美樂(lè )已經(jīng)“跌落神壇”，作為長(cháng)期霸榜第一的藥王，原研廠(chǎng)商艾伯維為修美樂(lè )構筑了強大專(zhuān)利保護網(wǎng)，延緩了其產(chǎn)品生命周期曲線(xiàn)變動(dòng)，盡管后續面對biosimiliar、同靶點(diǎn)/異靶點(diǎn)競品的沖擊，修美樂(lè )從早期研發(fā)到后期商業(yè)化、專(zhuān)利保護的表現依然堪稱(chēng)完美。在20世紀末和21世紀初，自免疾病遠沒(méi)有像如今這樣受到重視，很多自免疾病患者面臨無(wú)藥可醫的尷尬困境，修美樂(lè )的上市，給相當一部分自免患者帶來(lái)治療希望，幫助他們緩解疾病帶來(lái)的困擾。在那個(gè)時(shí)期，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、強直性脊柱炎、銀屑病等疾病就是“未被滿(mǎn)足的臨床需求”。創(chuàng )新藥的研發(fā)立項，抓住不同時(shí)期的市場(chǎng)機遇和臨床需求，無(wú)論外部支付環(huán)境再怎么變化，患者對于優(yōu)質(zhì)藥物的需求永遠不會(huì )變。多年后的今天，自免已經(jīng)成為了腫瘤之后的第二大市場(chǎng)，IL-4、IL-17、IL-23多款藥物接棒TNF-α成為自免領(lǐng)域的王者，江山代有好藥出，各領(lǐng)風(fēng)騷數余年。

       2023年全球暢銷(xiāo)藥物排名

       資料來(lái)源：藥智網(wǎng)

       再回顧2023年的榜單，可以發(fā)現諾和諾德的司美格魯肽（口服+注射所有劑型相加）已經(jīng)達到200億美元大關(guān)，相較于2022年的109億美元迎來(lái)爆發(fā)式增長(cháng)。司美格魯肽的成功，則是驗證了代謝和慢病管理領(lǐng)域的巨大市場(chǎng)。同時(shí)也給整個(gè)市場(chǎng)提出一個(gè)新命題——當一款嚴肅醫療的藥物（治療糖尿?。┘婢呦M醫療屬性（減重、體重管理）時(shí)，其爆發(fā)力遠超想象。多元化的商業(yè)化渠道、科學(xué)合理的商業(yè)營(yíng)銷(xiāo)手段、更為廣闊的使用人群使得該藥物遠超一般產(chǎn)品的生命周期曲線(xiàn)（上市之后快速放量），市場(chǎng)是產(chǎn)品最 好的試金石。

       諾和諾德在近兩年也迎來(lái)“幸福的煩惱”，王牌產(chǎn)品司美格魯肽產(chǎn)能不足，自有產(chǎn)能供不應求，只能依靠收購外部CDMO（康泰倫特）來(lái)解決產(chǎn)能問(wèn)題?？陀^(guān)而言，糖尿病并非新鮮事，糖尿病領(lǐng)域，胰島素、二甲 雙胍、DPP-4、SGLT-2等經(jīng)典藥物競爭激烈，司美格魯肽能夠獨領(lǐng)風(fēng)騷在于其靶點(diǎn)GLP-1的特殊性，這種歷史級別的機遇可遇不可求，需要創(chuàng )新藥公司深耕某一細分領(lǐng)域多年，對疾病的發(fā)病機制、靶點(diǎn)的前沿探索、市場(chǎng)的真實(shí)需求具有深刻洞察力。在國內，也有諸如甘李藥業(yè)、通化東寶等公司，深耕糖尿病/代謝領(lǐng)域多年，盡管與諾和諾德存在一定差距，但是鉆研精神值得敬佩。

       當然，要想研發(fā)出重磅炸彈，除了數十年的研發(fā)積累和臨床洞察力外，有時(shí)候也要善于抓住風(fēng)口和熱點(diǎn)，把握特定時(shí)代背景下的特殊機遇。2020年-2022年，新冠疫情席卷全球，作為傳統疫苗巨頭的輝瑞，頂住壓力，成功研發(fā)出了新冠疫苗BNT+新冠治療藥物P藥兩款王牌產(chǎn)品，豪取百億美元的銷(xiāo)售額成績(jì)。把時(shí)間撥回五年前，面對新冠疫情，不同藥企選擇了截然不同的研發(fā)策略——一部分藥企選擇堅守自己擅長(cháng)的領(lǐng)域，專(zhuān)心研發(fā)腫瘤、自免、代謝藥物，選擇不進(jìn)入新冠領(lǐng)域；一部分藥企則是積極把握市場(chǎng)機遇，將公司內部大部分研發(fā)資源傾注到新冠項目，當時(shí)的市場(chǎng)環(huán)境下，試圖“畢其功于一役”。客觀(guān)而言，當時(shí)選擇進(jìn)入新冠領(lǐng)域的藥企，承擔的風(fēng)險更大，誰(shuí)都不知道新冠會(huì )持續多長(cháng)時(shí)間，也不知道研發(fā)出來(lái)的藥物是否能有對應的市場(chǎng)需求。輝瑞、莫德納、BioNTech等公司成為了特定時(shí)代背景下的幸運兒，來(lái)自中國的科興生物，同樣抓住了時(shí)代機遇，依靠新冠疫苗一戰成名。

       2022年全球暢銷(xiāo)藥物排名

       資料來(lái)源：醫藥筆記

       （三）科學(xué)立項

       以終為始，通過(guò)分析歷年的重磅藥物銷(xiāo)售數據，可以為國內的創(chuàng )新藥企業(yè)研發(fā)立項提供不少參考思路。在過(guò)去的幾年中，業(yè)內一直有人在爭論中國的創(chuàng )新藥公司到底堅持去做First in class還是Fast follow，實(shí)際上，FIC與Follow策略本身并沒(méi)有孰優(yōu)孰劣的說(shuō)法，更多的是企業(yè)從自身技術(shù)平臺與臨床團隊優(yōu)勢出發(fā)，綜合審慎考慮后，采取符合自身發(fā)展路徑的策略。堅持去做FIC,可能會(huì )面臨融資難、產(chǎn)品推進(jìn)難、患者招募難甚至研發(fā)失敗的風(fēng)險。基于這個(gè)背景，有些企業(yè)采取Follow策略，將把握度最高的產(chǎn)品優(yōu)先推進(jìn)到上市階段，有了正式的商業(yè)化銷(xiāo)售，獲取正向的經(jīng)營(yíng)現金流，以此來(lái)反哺自己的FIC管線(xiàn)，不失為一種好方法。類(lèi)似于仿制藥的“首仿”策略，Follow藥物也有“首占”策略。同時(shí)，基于圍繞現有的重磅藥物，開(kāi)發(fā)聯(lián)合聯(lián)合療法clinical better（臨床更優(yōu)），也是Biotech一個(gè)好的研發(fā)思路——溶瘤病毒、細胞因子、TCE、ADC等新療法與現有的PD-1藥物聯(lián)用，起到1+1＞2的效果。

       合抱之木，生于毫末；九層之臺，起于壘土；千里之行，始于足下。即使采取Follow策略，背后也是數十年的耕耘與積淀，科倫博泰TROP2 ADC蘆康沙妥珠單抗（sac-TMT,佳泰萊^®）、康諾亞IL-4Rα單抗司普奇拜單抗（康悅達）都是代表性的Follow案例，盡管在國際市場(chǎng)上有同類(lèi)競品，但在國內市場(chǎng)，就是本土Biotech中最先上市的產(chǎn)品，依靠原研藥的市場(chǎng)教育，Follow藥物的“首占”策略可以依靠?jì)r(jià)格優(yōu)勢、CMC工藝等迅速搶占原研藥市場(chǎng)，同時(shí)為后來(lái)的競爭者樹(shù)立競爭門(mén)檻，鞏固自身的競爭優(yōu)勢。

       2024年部分創(chuàng )新藥產(chǎn)品關(guān)鍵里程碑事件

       資料來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng)

       PPT制藥的時(shí)代已經(jīng)結束了，創(chuàng )新藥企業(yè)的上半場(chǎng)是基于仿制藥思路做研發(fā)（me too藥物泛濫），在未來(lái)，創(chuàng )新藥企業(yè)的下半場(chǎng)已經(jīng)打響——基于商業(yè)化的研發(fā)和基于研發(fā)的商業(yè)化會(huì )是未來(lái)很長(cháng)一段時(shí)間整個(gè)產(chǎn)業(yè)界都要深度思考的命題。不同類(lèi)型的創(chuàng )新藥企業(yè)有不同的活法，不考慮自身的經(jīng)營(yíng)狀況和技術(shù)實(shí)力，盲目跟隨他人的發(fā)展戰略是最大的忌諱。

       百濟神州依靠高舉高打燒錢(qián)砸研發(fā)的發(fā)展戰略向BioPharma邁進(jìn)是特殊時(shí)代背景機遇下的幸運產(chǎn)物，后來(lái)者幾乎無(wú)法再復制百濟神州當年的發(fā)展道路。復宏漢霖依靠“仿創(chuàng )結合”戰略，找到了自己的精準定位，左手biosimilar（漢利康、漢曲優(yōu)、漢達遠、漢貝泰），右手fast follow（漢斯狀），豐富生物類(lèi)似藥產(chǎn)品管線(xiàn)、搶先布局商業(yè)化鏈路以及搭建治療體系或許是復宏漢霖作為一家biotech能夠與羅氏、齊魯這類(lèi)大藥企同臺競爭的關(guān)鍵?？捣缴镌贖ARMONi-2研究中依沃西達到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)，依沃西單抗成為全球首個(gè)在臨床III期單藥頭對頭臨床研究中證明療效顯著(zhù)優(yōu)于K藥的藥物。傳奇生物的西達基奧侖賽成功出海，成為全球第二款BCMA CAR-T，也驗證了創(chuàng )新藥出海的必要性和可行性。

       在下半場(chǎng)，Fast follow策略將會(huì )逐漸轉變?yōu)椤癝mart follow”，有選擇性和匹配性的跟隨策略會(huì )是一眾Biotech的首選?？吹紸DC火熱就去做ADC，看到雙抗火熱就去做雙抗，看到siRNA火熱就去做siRNA，隨波逐流的打法很容易使自己變得“泯然眾人矣”。優(yōu)秀的創(chuàng )新藥企業(yè)要有前瞻性和統籌性，想他人之所未想，行他人之所未行。對比國際市場(chǎng)，制藥巨擘們都是依靠重磅核心產(chǎn)品+產(chǎn)品集群的打法逐步成長(cháng)起來(lái)，國內的創(chuàng )新藥企業(yè)任重而道遠。

       參考資料

       [1] 2024年全球暢銷(xiāo)藥TOP50.平哥漫談

       [2] 全球百億暢銷(xiāo)藥TOP10.藥智網(wǎng)

       [3] 2022年全球暢銷(xiāo)藥TOP20.醫藥筆記

       [4] 四代“藥王”更迭史.新康界

       [5] 披荊斬棘，勇者初露崢嶸——迎接創(chuàng )新藥大變革時(shí)代.同寫(xiě)意

       [6] 2023，Biotech的下半場(chǎng)——現金為王，產(chǎn)品為金.藥研網(wǎng)

       作者簡(jiǎn)介：@醉清風(fēng)，擁有多年創(chuàng )業(yè)投資、證券投資、BD交易經(jīng)驗，從事一級市場(chǎng)醫藥投融資工作，目前就職于亞泰資本。 作為亞泰資本的核心成員，發(fā)掘并支持具有國際領(lǐng)先水平的原創(chuàng )技術(shù)，通過(guò)產(chǎn)融結合的資本手段，創(chuàng )造增量市場(chǎng)，改變或影響原有的商業(yè)格局，拉動(dòng)產(chǎn)業(yè)龍頭與被投企業(yè)的聯(lián)合研發(fā)與上下游技術(shù)合作，創(chuàng )造產(chǎn)業(yè)鏈協(xié)同聯(lián)動(dòng)價(jià)值。