哺乳動(dòng)物（包括人類(lèi)）的腸道內寄居著(zhù)數以萬(wàn)億計的共生菌，它們通過(guò)各種生物活性分子與宿主相互作用。然而，宿主為從這些共生關(guān)系中獲益而進(jìn)化出的互利策略，在很大程度上尚未得到探索。
2025年5月14日，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所錢(qián)友存團隊聯(lián)合中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng )新中心宋昕陽(yáng)團隊（楊濤、胡孝虎、曹飛為論文共同第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Targeting symbionts byapolipoprotein L proteins modulates gut immunity的研究論文。
該研究首次揭示了小鼠腸道上皮細胞（IEC）分泌的載脂蛋白APOL9a/b及其人源同源蛋白APOL2可特異性識別擬桿菌目（Bacteroidales）細菌，誘導其釋放外膜囊泡（OMV），進(jìn)而激活宿主免疫因子 IFN-γ-MHC-II 信號通路，提升腸道黏膜屏障的抗感染能力。
這項研究不僅擴展了我們對宿主-共生菌在共同進(jìn)化過(guò)程中互作機制的理解，也為開(kāi)發(fā)新型微生態(tài)干預策略提供了理論支撐。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，在微生物群存在的情況下，小鼠腸道上皮細胞（IEC）會(huì )分泌載脂蛋白APOL9a/b。研究團隊將流式細胞分選技術(shù)與16S 核糖體RNA 基因測序技術(shù)相結合，建立了“APOL9-seq”策略，對 APOL9 蛋白結合的腸道微生物進(jìn)行了全面分析。
結果顯示，APOL9a/b 以及它們在人類(lèi)中的同源蛋白APOL2能夠結合共生菌細胞膜表面的脂質(zhì)——神經(jīng)酰胺-1-磷酸（Ceramide-1-phosphates，Cer1P），特異性識別、結合并包被擬桿菌目（Bacteroidales）細菌。研究團隊進(jìn)一步驗證，在腸道優(yōu)勢共生菌多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）中敲除合成Cer1P 的關(guān)鍵酶，會(huì )顯著(zhù)降低 APOL9a/b 與該菌的結合。
研究團隊還發(fā)現，APOL9a/b 誘導這些細菌產(chǎn)生外膜囊泡（OMV），而不是裂解這些細菌，產(chǎn)生的外膜囊泡增強了宿主的 γ-干擾素（IFN-γ）信號傳導，從而促進(jìn)腸道上皮細胞中主要組織相容性復合體 II 類(lèi)分子（MHC-II）的表達。在小鼠體內，APOL9a/b 的缺失會(huì )損害腸道MHC-II 指導的免疫屏障功能，從而導致小鼠因腸道病原體感染而過(guò)早死亡。這些發(fā)現表明，宿主誘導的一種新型載脂蛋白通過(guò)特異性作用于共生菌的神經(jīng)酰胺分子，從而有益于腸道免疫穩態(tài)。
APOL9 通過(guò)結合擬桿菌Cer1P 分子，誘導外膜囊泡釋放，并激活 IFN-γ-MHC-II 通路，以增強腸道黏膜免疫
總的來(lái)說(shuō)，這項研究不僅首次揭示了一類(lèi)宿主新型載脂蛋白通過(guò)特異性識別共生菌的神經(jīng)酰胺并誘導其釋放具有免疫調節活性的外膜囊泡的因果機理，還為理解宿主如何“主動(dòng)塑造”腸道微生態(tài)提供了新的理論框架，也為開(kāi)發(fā)下一代基于菌群精準調控的免疫干預手段奠定了分子細胞基礎。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-08990-4
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