最近，又一最新的ADC靶點(diǎn)修成正果。艾伯維的c-Met ADC藥物Emrelis（telisotuzumab vedotin，teliso-V）獲美國FDA加速批準上市，用于治療具有高c-Met蛋白過(guò)度表達（OE）的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）成年患者，

c-Met靶點(diǎn)此前在強生的雙抗中有所出現，也是治療NSCLC，此次ADC藥物領(lǐng)域中出現，還是艾伯維這樣的MNC自研的ADC藥物，或許將會(huì )差異化地吃掉NSCLC一大塊市場(chǎng)。

c-Met該靶點(diǎn)后期的布局，也需要前瞻性地去進(jìn)行盤(pán)算了。

01

teliso-V的成與敗

該藥此前名為ABBV-399，如圖所示，linker是vc-paba的linker然后用得是MMAE的payload，這都是大家所熟悉的ADC結構，相信不用多做介紹。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，小分子單MMAE 是一種微管破壞劑，通過(guò)一個(gè)可被蛋白酶切割的纈氨酸瓜氨酸 (vc) 連接體與抗體連接。與表達 c-Met 的細胞結合后，telisotuzumab vedotin被內化并在細胞內裂解。MMAE 破壞活躍分裂細胞的微管網(wǎng)絡(luò )，隨后誘導細胞周期停滯和細胞凋亡

該藥的研發(fā)立項應該非常之早，它的第一項臨床試驗要追溯到2014年。

然后就是它的臨床II期試驗了，該試驗結果也發(fā)表在了2024年的ASCO會(huì )議上。這里我們重點(diǎn)對該次臨床試驗進(jìn)行拆解。

II期LUMINOSITY試驗的試驗設計是很有意思的，它主要入組的是野生型NSCLC患者，這說(shuō)明什么呢？說(shuō)明患者是沒(méi)有位點(diǎn)突變的，沒(méi)有位點(diǎn)突變說(shuō)明這些患者沒(méi)辦法用靶向藥，那就是說(shuō)它是靶向藥耐藥之外的患者群體，跳開(kāi)了一眾靶向藥治療后線(xiàn)耐藥的內卷環(huán)境。

我們可以簡(jiǎn)單算一算，NSCLC中EGFR位點(diǎn)突變大概占55%，剩下45%是野生型，根據文獻，在非小細胞肺癌中，c-Met蛋白過(guò)表達的比例為13.7%～63.7%，我們取40%來(lái)算，那么未來(lái)將會(huì )有總的NSCLC患者中，大概18%屬于這款ADC藥物的患者池。

當然這只是總的患者池，目前FDA批的是后線(xiàn)治療（經(jīng)治后的患者），復發(fā)然后回來(lái)進(jìn)行后線(xiàn)治療的患者按50%給，這樣最后能覆蓋到的EGFR患者大概在9%。天下第一大癌種的9%，仍然是一個(gè)非常誘人的份額。

然后我們再來(lái)看臨床數據，共計172例I期和II期非鱗狀EGFR野生型NSCLC患者接受了Teliso-V治療?？偟?/span>ORR為28.6%，緩解時(shí)間為5.7個(gè)月，這里我們拎出高表達亞組單獨看，或許看起來(lái)會(huì )療效驚艷些：c-Met高表達亞組中，ORR達到了34.6%，緩解時(shí)間為6個(gè)月。但對于c-Met中表達而言，ORR為22.9%，mPFS為5.5個(gè)月。

目前我們來(lái)看，我們可以看到該ADC對表達水平還是有比較明顯的依賴(lài)性的，高表達的話(huà)確實(shí)能做出不錯的緩解率。

不過(guò)總生存期OS方面，中表達和高表達的差別并不算大：中表達的mOS為14.2個(gè)月，高表達的OS為14.6個(gè)月，差異并不算明顯，這是老問(wèn)題：緩解率最后無(wú)法轉化成最終的總生存期。并且甚至mOS的差距還不如mPFS的差距。

換句話(huà)來(lái)說(shuō)，這對未來(lái)臨床III期的最終審批會(huì )埋下一顆定時(shí) 炸彈。

我們不可否認的是艾伯維這次贏(yíng)了，拿到了加速上市的批準，但是從現在小樣本的OS來(lái)看，或許FDA非?？粗氐目偵嫫讷@益，這款ADC做的還不能算很好，目前該藥的想象力仍然停留在高表達亞組的緩解率上面。

02

市場(chǎng)的獨占性

我們剛才在文章中提到了，該藥非常有意思的一點(diǎn)是選擇EGFR野生型患者去攻堅，讓它突變耐藥之外的市場(chǎng)中差異化走出了非常寬闊的份額。

但真正值得注意的，或許是該藥目前對c-Met高表達肺癌市場(chǎng)的獨占性。

首先是看EGFR野生型患者方面，除了幾個(gè)鉆石突變以外，目前的治療方式仍然是以免疫治療＋化療為主，這沒(méi)什么可說(shuō)的。

那么c-Met靶點(diǎn)呢？目前來(lái)看，與ADC同一個(gè)時(shí)代立項的應該是c-Met的單抗藥物，比如Argenx的ARGX-111、禮來(lái)的Emibetuzumab等。然而，ARGX-111在2017年展示了其臨床Ib期數據后，就沒(méi)有了動(dòng)作，療效方面，在24例接受過(guò)大量治療的MET陽(yáng)性惡性腫瘤患者中，分別有1例和9例觀(guān)察到部分緩解和病情穩定，1/24的PR（2.5%左右），確實(shí)療效不太理想。

Emibetuzumab的進(jìn)展相似，2017年進(jìn)行臨床I/II期試驗，與雷莫廬單抗（VEGF）聯(lián)用，不過(guò)也沒(méi)了下文。

這意味著(zhù)，與該ADC同一時(shí)代的產(chǎn)物，目前唯一跑出來(lái)的就是艾伯維的teliso-V。那之后的雙抗和ADC呢？

眾所周知，自從強生的埃萬(wàn)妥單抗做成之后，國內出現了大批的同靶點(diǎn)（EGFR×cMet）的fast follow，但是埃萬(wàn)妥卷不到teliso-V，前者是典型的用在靶向藥耐藥后的藥物，而后者是EGFR野生型的ADC。恒瑞目前也布局了相關(guān)雙抗，靶向her3×cmet，但真正未來(lái)適應癥會(huì )不會(huì )卷到EGFR野生型，還需要看埃萬(wàn)妥的臨床開(kāi)發(fā)動(dòng)向。nature目前發(fā)了篇相關(guān)的文章《Amivantamab efficacy in wild-type EGFR NSCLC tumors correlates with levels of ligand expression》，但目前沒(méi)有看到埃萬(wàn)妥單抗在NSCLC EGFR野生型上注冊三期臨床，進(jìn)展最快的是1b期成果：CHRYSALIS研究。但療效稱(chēng)不上好，在WT-Ad（腺癌）隊列中：ORR僅為7%；在 WT-Sq（鱗癌）隊列中，ORR為21%。

真正值得注意的，或許是之后的雙抗ADC，例如阿斯利康的AZD9592，這些c-MET與EGFR為基礎的ADC，或許未來(lái)才是teliso-V在EGFR野生型市場(chǎng)的威脅。

但總體來(lái)說(shuō)，目前teliso-V還可以再EGFR野生型市場(chǎng)的c-met患者池中獨占很長(cháng)一段時(shí)間，吃到非常高的市占率。

03

c-met的另一種可能

我們聊了這么多c-met在NSCLC上的成敗，但其實(shí)c-met也存在著(zhù)拓展適應癥的很大機會(huì )——在結直腸癌和胃癌上。

艾伯維除了這一款ABBV-399外，還有另一款ABBV-400靶向c-met的ADC，主要做的就是結直腸癌適應癥。它換上了艾伯維自行研發(fā)的TOP1i載荷，初步數據顯示，在122 名接受過(guò)大量治療的晚期 CRC 患者中，每3 周給藥一次2.4和3.0 mg/kg 劑量時(shí)觀(guān)察到有希望的抗腫瘤活性，這兩組的確認客觀(guān)緩解率(ORR) 分別為18% (n=40) 和24% (n=41)。在c-Met表達較高的患者中，劑量≥2.4 mg/kg 時(shí)ORR 增至>35%。

目前根據艾伯維2025年更新的管線(xiàn)披露，ABBV-400一線(xiàn)治療胃癌的適應癥進(jìn)入到了臨床II期階段，而結腸癌的臨床試驗則直接開(kāi)了三期（與 Trifluridine/Tipiracil和貝伐珠單抗聯(lián)用）。不僅如此，ABBV-400還開(kāi)了在NSCLC上的臨床I/II期臨床。從這里我們應該可以看出，艾伯維是希望把這款ADC打造成c-met靶點(diǎn)的best in class的。

不僅是艾伯維，事實(shí)上，埃萬(wàn)妥單抗也在也在這個(gè)基礎上開(kāi)了極多的消化道癌癥適應癥。具體可以參見(jiàn)在結直腸癌上的origami-1研究，數據還不錯，目前強生已經(jīng)針對此開(kāi)了三期臨床試驗。

不過(guò)就目前ADC管線(xiàn)的開(kāi)發(fā)而言，除了her2是以乳腺癌作為首發(fā)適應癥之外，太多的管線(xiàn)都是以肺癌，尤其是后線(xiàn)治療靶向藥耐藥的NSCLC作為首發(fā)適應癥了，trop2、her3等等靶點(diǎn)，同質(zhì)化內卷嚴重。

言下之意，這才是ABBV-399的適應癥讓市場(chǎng)眼前一亮的原因，它至少走出了內卷的泥潭，走出了適應癥的差異化。并且，c-met靶點(diǎn)有望實(shí)現更加具有希望的適應癥差異化——在消化道腫瘤上。未來(lái)，ABBV-400會(huì )給我們全新的希望，這條ADC管線(xiàn)的差異化適應癥推進(jìn)進(jìn)展值得長(cháng)期去跟蹤。

結語(yǔ)：c-met這個(gè)靶點(diǎn)大致如此，它之前在單抗上也失敗過(guò)，但凡此過(guò)往，皆成序章。目前的成功以及未來(lái)雙抗ADC等方面的布局都在給投資者和從業(yè)者以新的期待，我們也會(huì )看到該靶點(diǎn)更加嶄新的希望。