最近，一年一度的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )正如火如荼召開(kāi)中，無(wú)數來(lái)自中國的創(chuàng )新藥都紛紛摩拳擦掌，要在這世 界 級舞臺上亮一亮相。
而在一眾ADC、明星雙抗以及TCE等熱門(mén)分子紛紛競相爭艷之時(shí)，能長(cháng)期堅守在最新的機理、為整個(gè)市場(chǎng)探索新的臨床增量、深耕First in Class的企業(yè)則顯得彌足珍貴，尤其是那些持續有更新臨床進(jìn)展的探索者們。
維立志博旗下的新型抗PD-L1/4-1BB雙特異性抗體（LBL-024），就是一個(gè)典型。
今年ASCO上，LBL-024以口頭報告的形式，披露了其聯(lián)合依托泊苷/鉑類(lèi)作為一線(xiàn)治療用于晚期肺外神經(jīng)內分泌癌（EP-NEC）的lb/ll臨床研究數據。
數據顯示，在6mg-15mg的不同劑量組之下，LBL-024均展現出一定的療效，同時(shí)安全性良好。在目前全球缺乏有效治療手段的EP-NEC，LBL-024在15mg/Kg劑量的ORR更是高達83.3%，意味著(zhù)人類(lèi)抗癌史上將有望再次拿下一個(gè)癌種。
早在去年ASCO年會(huì )上其同樣以口頭報告形式披露了單藥治療后線(xiàn)EP-NEC的積極數據，如今LBL-024從后線(xiàn)治療向一線(xiàn)治療大步邁進(jìn)，適用人群有望進(jìn)一步擴大。而連續兩年入選ASCO口頭報告，也充分彰顯了國際腫瘤學(xué)界對該產(chǎn)品臨床價(jià)值和創(chuàng )新性的高度認可。
繼CTLA-4、PD-1/L1、LAG3之后，4-1BB這個(gè)人類(lèi)歷史上第四個(gè)全新的腫瘤免疫靶點(diǎn)終于將由中國本土藥企逐步推向臨床落地。這是近年來(lái)國內創(chuàng )新藥話(huà)語(yǔ)權日漸提升之后的一個(gè)必然的結果。
-01-
4-1BB的荊棘與榮光
4-1BB是癌癥治療領(lǐng)域非常重要的靶點(diǎn)，原因有二：1）廣泛表達于人體器官，是一個(gè)所謂的廣譜靶點(diǎn)，潛在適用于眾多癌種；2）4-1BB是一個(gè)激動(dòng)劑，能激活T細胞，尤其是在腫瘤微環(huán)境中被抑制或耗竭的T細胞，能夠使得它們成千上萬(wàn)的擴增，恢復并增強人體免疫力，從而打敗腫瘤細胞。目前還沒(méi)有一款激動(dòng)劑靶點(diǎn)的雙抗成藥。
早在1989年，4-1BB（CD137）便由BMS的科學(xué)家發(fā)現，是腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族成員，主要在活化的T細胞、NK細胞等多種免疫細胞表面表達。
一句話(huà)總結，是跟PD-1類(lèi)似的T細胞上游關(guān)鍵調控通路。
然而，很長(cháng)一段時(shí)間以來(lái)，基于該靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的藥物始終繞不開(kāi)安全性問(wèn)題。包括輝瑞、BMS在內等多家巨頭均倒在了臨床二期。這些藥物因其全身性、非選擇性的4-1BB激活機制，導致了系統性毒副作用，尤其是嚴重的肝毒性。這使得制藥公司不得不以較低劑量下使用，從而限制了其臨床療效的充分發(fā)揮。
但由于其獨特的免疫激活機制和在腫瘤免疫應答中的核心作用，這條通路始終被腫瘤免疫學(xué)界寄予厚望。大家都期待用更創(chuàng )新的分子設計，來(lái)實(shí)現對4-1BB通路安全、可控且有效的激活。
而作為一家深耕腫瘤創(chuàng )新療法的公司，維立志博憑借其專(zhuān)有的X-Body™雙特異性抗體平臺，精心設計了一款四價(jià)雙特異性抗體LBL-024。
通過(guò)PD-L1的制導，使其能夠高親和力地結合腫瘤細胞或腫瘤微環(huán)境中免疫細胞表面表達的PD-L1，將PD-L1的“剎車(chē)”解除作用與4-1BB的“油門(mén)”加速作用在腫瘤微環(huán)境中協(xié)同起來(lái)。這增強了抗腫瘤免疫應答的強度和特異性，同時(shí)又有效規避了傳統4-1BB激動(dòng)劑因全身激活引發(fā)的系統性毒副作用。
而這種巧妙的分子設計也很好的在臨床上得以驗證：此次在A(yíng)SCO上最新的針對EP-NEC的臨床數據讀出，其展現出良好治療效果和安全性。
LBL-024是全球第一個(gè)進(jìn)入單臂關(guān)鍵性注冊臨床試驗階段的靶向4-1BB的候選藥物。對于一個(gè)被追逐數十載卻屢遭挫折的靶點(diǎn)而言，任何一個(gè)候選藥物能夠成功推進(jìn)至關(guān)鍵臨床階段，都意味著(zhù)該靶點(diǎn)成藥性的重大轉機。維立志博連續兩年在A(yíng)SCO上的報告，無(wú)疑為整個(gè)4-1BB領(lǐng)域注入了一劑強心針。
-02-
廣譜抗腫瘤潛力
繼康方AK112臨床試驗展示出打敗全球藥王K藥的數據之后，大家都在關(guān)注下一個(gè)潛在挑戰K藥的靶點(diǎn)，維立志博LBL-024無(wú)疑是其中一個(gè)非常值得關(guān)注的候選。
EP-NEC（肺外神經(jīng)內分泌癌）是一種侵襲性強、預后極差的惡性腫瘤，目前臨床治療手段有限，尤其在一線(xiàn)治療領(lǐng)域，主要依賴(lài)傳統化療方案，患者的生存獲益不盡如人意，存在巨大的未滿(mǎn)足醫療需求。
目前，也是基于EP-NEC一線(xiàn)治療后臨床治療手段的缺乏，LBL-024已獲CDE批準開(kāi)展單臂關(guān)鍵注冊臨床研究，并獲得了突破性治療藥物認定；同時(shí)，024在FDA也拿到孤兒藥資格認定。以上這些加速資格使得LBL-024有望成為全球范圍里治療EP-NEC的第一個(gè)上市藥物。
但就像PD-1在諸多瘤種中均有陽(yáng)性反饋一樣，LBL-024的抗腫瘤雄心不止于此。
除了EP-NEC，LBL-024在聯(lián)合依托泊苷及鉑類(lèi)化療治療SCLC（小細胞肺癌）上也取得一定成果。此外，LBL-024治療膽道癌（BTC）、卵巢癌（OC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、食管鱗癌（ESCC）、肝癌（HCC）和胃癌等，均已獲批開(kāi)展臨床研究，并在多個(gè)大癌種產(chǎn)生初步療效信號，有望成為一款具有前景的針對廣泛適應癥的有效抗腫瘤藥物。
更重要的是，去年ASCO披露的數據中，在22例PD-L1陰性（CPS<1）的患者中，ORR為54.5%，這意味著(zhù)，無(wú)論PD-L1在腫瘤組織中的表達如何，患者都可以從LBL-024的治療中獲益。
這種不依賴(lài)PD-L1高表達的療效，一定程度上源于其雙靶點(diǎn)協(xié)同作用以及對腫瘤微環(huán)境中4-1BB的有效激活。因此，即使在PD-L1表達水平較低的情況下，也能通過(guò)局部富集和交聯(lián)激活免疫細胞。
這極大地拓展了其潛在適用人群，也彰顯了其作為廣譜抗癌藥的良好潛力。
-03-
立足中國，惠及全球
在創(chuàng )造新的治療“Class”這件事上，過(guò)去很長(cháng)一段時(shí)間，來(lái)自中國的選手是缺位的。
很長(cháng)一段時(shí)間，中國的整個(gè)創(chuàng )新藥產(chǎn)業(yè)鏈都是在補各種歷史作業(yè)：從監管的完善到創(chuàng )新市場(chǎng)的培育，從技術(shù)的積累到產(chǎn)業(yè)鏈的完整化，從基礎研究的筑牢到創(chuàng )新的轉化與落地……中國花了十年時(shí)間，在創(chuàng )新藥領(lǐng)域追上了歐美等主流制藥大國將近半個(gè)多世紀的發(fā)展。
而這一次，維立志博LBL-024作為中國以及全球首個(gè)進(jìn)入關(guān)鍵臨床階段的4-1BB靶向藥物，其在A(yíng)SCO的亮相，不僅為沉寂多年的4-1BB靶點(diǎn)帶來(lái)了復興的希望，也為腫瘤免疫治療領(lǐng)域開(kāi)辟了新的戰場(chǎng)。
更深層次的，它一定程度上也代表了中國生物醫藥產(chǎn)業(yè)從仿制到跟隨，再到引領(lǐng)的崛起態(tài)勢，讓中國在全球制藥領(lǐng)域話(huà)語(yǔ)權的提升上，貢獻了一份自己的力量。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
