2025年6月5日，聚焦于基因和細胞治療的上海邦耀生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“邦耀生物”）宣布，與華東師范大學(xué)李大力教授、劉明耀教授團隊以及臨港實(shí)驗室陳亮 博士團隊合作于2025年6月3日在Nature Biotechnology期刊同一天發(fā)表了兩篇研究論文，分別題為：Efficient mitochondrial A-to-G base editors for the generation of mitochondrial disease models和A mitochondrial disease model is generated and corrected using engineered base editors in rat zygotes，報道首次在活體動(dòng)物中實(shí)現線(xiàn)粒體遺傳病的精準建模與基因治療。研究團隊開(kāi)發(fā)出新型線(xiàn)粒體堿基編輯器——eTd-mtABE與DdCBE變體，成功在大鼠胚胎中高效構建并治愈“Leigh綜合征”模型，為全球超千萬(wàn)線(xiàn)粒體疾病患者帶來(lái)治愈希望。

Nature Biotechnology期刊高度評價(jià)

       值得一提的是，同期針對上述研究Nature Biotechnology期刊還發(fā)表了題為Base editors model mitochondrial disease的News & Views以及題為Powering new therapeutics with precision mitochondrial editing的Editorial，高度評價(jià)上述兩項工作。

       高性能編輯器誕生，首次實(shí)現疾病建模與治療雙突破

       線(xiàn)粒體是細胞的“能量工廠(chǎng)”，其自身的DNA（mtDNA）發(fā)生突變會(huì )導致多種嚴重的遺傳性疾病，如Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）、線(xiàn)粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作（MELAS）以及Leigh綜合征等。這些疾病可累及全身多個(gè)器官（如肌肉、心臟、大腦），癥狀嚴重且難以治愈。全球約每5000人中就有1人受此類(lèi)有害mtDNA突變影響，其中約95%是點(diǎn)突變。雖然CRISPR/Cas技術(shù)衍生的堿基編輯器已成功用于治療由細胞核DNA（nDNA）點(diǎn)突變引起的疾病，但由于線(xiàn)粒體結構的特殊性，該技術(shù)難以用于修改線(xiàn)粒體基因組。

       近年來(lái)，科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了DdCBE（實(shí)現C>T編輯）和TALEDs（實(shí)現A>G編輯）等線(xiàn)粒體堿基編輯器，理論上能靶向約86%的致病mtDNA點(diǎn)突變。然而，線(xiàn)粒體疾病的發(fā)生通常需要突變比例超過(guò)一定“閾值”（通常>50%）?，F有編輯器存在效率不夠高、精度有待提升等技術(shù)瓶頸，難以構建出能可靠模擬疾病狀態(tài)的動(dòng)物模型，更難以實(shí)現有效的疾病治療。此前，直接在活體動(dòng)物中原位糾正致病mtDNA突變并成功干預疾病的研究尚未見(jiàn)報道。

       （1）開(kāi)發(fā)eTd-mtABEs：高效構建疾病模型

       在第一項研究工作中，研究團隊推測腺嘌呤脫氨酶的活性是決定線(xiàn)粒體A>G編輯性能的關(guān)鍵因素之一，因此對腺嘌呤脫氨酶TadA-8e進(jìn)行了精妙的分子改造，篩選出活性顯著(zhù)增強的變體（如A142W, A142R/L145W）。并且研究團隊發(fā)現TadA-8e變體在核基因組編輯展現出的巨大優(yōu)勢，為開(kāi)發(fā)出高性能的線(xiàn)粒體腺嘌呤堿基編輯工具提供可能性。之后，研究團隊將高活性TadA變體引入sTALEDs中，從而獲得新一代超高活性的線(xiàn)粒體腺嘌呤堿基編輯工具——eTd-mtABEs，并基于該新型工具成功構建全球首例遺傳穩定的Leigh綜合征及感音神經(jīng)性耳聾大鼠模型。通過(guò)該項研究表明：

eTd-mtABEs結構示意圖

       性能卓越： eTd-mtABEs在線(xiàn)粒體多個(gè)內源位點(diǎn)的編輯效率比之前的工具（sTALEDs）平均提高了約6.9倍，尤其在原先難以編輯的位點(diǎn)提升更為顯著(zhù)（4.3至6.6倍）。同時(shí)，它保持了較低的DNA和RNA脫靶風(fēng)險（即意外修改非目標基因的可能性?。?。

       成功建模：研究人員還觀(guān)察到eTd-mtABEs在大鼠細胞系實(shí)現了高達145倍的效率提升，更為重要的是，在大鼠體內高效介導了致病性mtDNA點(diǎn)突變的引入，構建了感音神經(jīng)性耳聾大鼠模型。

       長(cháng)期以來(lái)，線(xiàn)粒體疾病的治療一直是醫學(xué)領(lǐng)域內亟待攻克的難題。傳統藥物治療價(jià)格昂貴，只緩解線(xiàn)粒體疾病所帶來(lái)的部分癥狀，無(wú)法根治疾病，并且可能會(huì )帶來(lái)極強的副作用，寶貴的mtDNA疾病動(dòng)物模型和高精度線(xiàn)粒體基因編輯器是線(xiàn)粒體基礎研究和基因治療的重要技術(shù)支撐。

基于改造的DdCBE實(shí)現體內原位糾正mtDNA致病性突變

       可以說(shuō)，eTd-mtABEs作為超高活性、低脫靶的新型線(xiàn)粒體堿基編輯器，為快速構建更接近人類(lèi)疾病的線(xiàn)粒體病動(dòng)物模型提供了強大工具，將極大推動(dòng)對線(xiàn)粒體功能和疾病機制的深入研究。此外，研究團隊應用升級版的高精度DdCBE變體首次在活體動(dòng)物（大鼠）中實(shí)現了對致病mtDNA突變的原位糾正，并顯著(zhù)改善了疾病癥狀。這為后續線(xiàn)粒體基因編輯器用于線(xiàn)粒體遺傳性疾病的基因治療研究提供了范式，極具有里程碑意義。

       邦耀生物持續技術(shù)升級，為產(chǎn)品開(kāi)發(fā)保駕護航

       作為這兩項突破性研究的共同作者，邦耀生物聯(lián)合創(chuàng )始人、副總裁李大力教授表示：“在本次的兩項研究工作中，我們團隊開(kāi)發(fā)出新型工具eTd-mtABE實(shí)現全球最高效致病建模，并且在前者基礎上開(kāi)發(fā)DdCBE變體首次在胚胎完成‘突變逆轉’。從編輯器的改造，到獨特動(dòng)物模型的制備，再到概念性完成線(xiàn)粒體致病突變原位修復，糾正疾病表型。整個(gè)工作完整度、完成度都非常高?？梢哉f(shuō)這兩項研究成果突破了線(xiàn)粒體遺傳疾病的治療瓶頸，意義重大。另外對于這項工作，也非常高興得到TALEN技術(shù)發(fā)明人Jens Boch教授的高度評價(jià)。未來(lái)對于線(xiàn)粒體編輯我們也將繼續攻關(guān)突破，期望為更多遺傳病患者帶去治愈希望?！?/p>

       對此，邦耀生物創(chuàng )始人&董事長(cháng)劉明耀教授也表示：“這兩項研究成果前瞻性地開(kāi)發(fā)出超高活性、低脫靶的新型線(xiàn)粒體基因編輯工具，并首次在動(dòng)物體內實(shí)現線(xiàn)粒體致病突變的原位精準糾正，實(shí)現雙突破為根治線(xiàn)粒體遺傳病提供了革命性技術(shù)路徑。目前，邦耀生物科學(xué)家團隊在基因編輯工具開(kāi)發(fā)領(lǐng)域已經(jīng)取得很多重磅成果，并成功轉化應用于臨床且在基因治療遺傳性疾病領(lǐng)域獲得多項進(jìn)展，未來(lái)我們也會(huì )基于該項技術(shù)進(jìn)行產(chǎn)品升級開(kāi)發(fā)，為廣大患者造福?！?/p>

       作為一家全球最早進(jìn)行基因編輯技術(shù)研發(fā)和應用的企業(yè)之一，邦耀生物成立以來(lái)一直堅持技術(shù)創(chuàng )新，致力于自主開(kāi)發(fā)國際領(lǐng)先的基因編輯工具，并且持續拓展和完善海內外知識產(chǎn)權布局，建立了高質(zhì)量、高價(jià)值的專(zhuān)利壁壘，目前已獲得多項自主知識產(chǎn)權，也為邦耀生物基因治療產(chǎn)品的技術(shù)迭代提供了助力。其中，邦耀生物基于CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)針對基因遺傳性疾病領(lǐng)域開(kāi)發(fā)了基因治療產(chǎn)品“BRL-101/BRL-102”，分別在治療輸血依賴(lài)型β-地中海貧血和鐮刀型細胞貧血癥中取得了優(yōu)異的臨床效果。在全球范圍內，BRL-101已成功使15例地貧患者100%擺脫輸血依賴(lài)，時(shí)間最長(cháng)受試者已治愈近5年。未來(lái)，邦耀生物將繼續與業(yè)界科學(xué)家一起努力，不斷開(kāi)發(fā)和優(yōu)化具有自主知識產(chǎn)權的基因編輯工具，解決當下挑戰；并仍將以基因編輯技術(shù)為核心驅動(dòng)力，不斷克服行業(yè)壁壘進(jìn)行多管線(xiàn)戰略布局，加速推進(jìn)創(chuàng )新藥物的轉化與落地，為廣大患者帶來(lái)更多元化、更優(yōu)的治療選擇。

       關(guān)于邦耀生物

       上海邦耀生物科技有限公司致力于成為新商業(yè)文明時(shí)代全球先進(jìn)的細胞基因藥企，邦耀生物以“以基因編輯技術(shù)引領(lǐng)創(chuàng )新，開(kāi)發(fā)突破性療法，造福全人類(lèi)”為使命，依托自主研發(fā)中心及與高校共建的“上?；蚓庉嬇c細胞治療研究中心”，目前已產(chǎn)生100多項專(zhuān)利成果，有19個(gè)項目在20余家知名醫院開(kāi)展臨床試驗，5個(gè)項目已獲批IND，正式進(jìn)入注冊臨床試驗階段，還有多個(gè)項目進(jìn)入IND申報階段。其中，基因編輯治療β-地中海貧血癥、非病毒定點(diǎn)整合PD1-CAR-T、以及UCAR-T等項目已經(jīng)取得優(yōu)異臨床效果，具有全球先進(jìn)性，并在Nature、Cell、Nature Medicine、Nature biotechnology等知名學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文。邦耀生物已搭建基因編輯技術(shù)創(chuàng )新平臺、造血干細胞平臺、非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺、通用型細胞平臺、增強型T細胞平臺五大具有自主知識產(chǎn)權的技術(shù)平臺，擁有7000平米GMP中試基地及近100人的運營(yíng)團隊，有力保障創(chuàng )新的研究成果能夠快速轉化與應用。邦耀生物通過(guò)患者需求和臨床反饋不斷推動(dòng)研發(fā)產(chǎn)品快速更新迭代。并秉持開(kāi)放、共享、共贏(yíng)的態(tài)度，與全球創(chuàng )新生物醫藥生態(tài)鏈企業(yè)一起，加快推進(jìn)創(chuàng )新藥物的轉化與落地，造福全球遺傳疾病、惡性腫瘤及自身免疫系統疾病等患者！