當地時(shí)間6月9日，默沙東宣布其Clesrovimab（商品名ENFLONSIA）已獲FDA批準上市，這款長(cháng)效單克隆抗體療法用于預防新生兒及進(jìn)入首個(gè)RSV季節的嬰兒發(fā)生RSV相關(guān)的下呼吸道疾病，為嬰幼兒提供覆蓋整個(gè)典型RSV流行季節的保護，這是首個(gè)也是唯一一個(gè)針對嬰兒的單劑量RSV單抗。

       圖源：默沙東官網(wǎng)

       Enflonsia采用固定劑量設計，無(wú)論嬰兒體重如何，均統一使用105毫克劑量，這一設計大幅簡(jiǎn)化了臨床應用流程，成為該藥物區別于現有療法的重要優(yōu)勢。

       本次FDA批準基于關(guān)鍵性2b/3期CLEVER研究和3期SMART研究結果。在隨機、雙盲、安慰劑對照的CLEVER研究中，3632名健康早產(chǎn)兒和足月嬰兒按2：1比例分組接受單次固定劑量Enflonsia或安慰劑。

       結果顯示：在給藥后150天（5個(gè)月）內，與安慰劑相比，Enflonsia將需要醫療干預的RSV相關(guān)下呼吸道感染（MALRI）發(fā)生率顯著(zhù)降低了60.5%（95%CI：44.2-72.0，p<0.001）。RSV相關(guān)住院率降低了84.3%（95%CI：66.7-92.6，p<0.001）。這一數據對臨床實(shí)踐意義重大，因為RSV是全球嬰兒住院的首要原因。

       在針對高風(fēng)險嬰兒的3期SMART研究中，Enflonsia與現有標準預防藥物相比也顯示出相當的安全性與有效性，未報告任何與藥物相關(guān)的嚴重不良反應。

       RSV不可忽視的威力

       呼吸道合胞病毒（RSV）是一種常見(jiàn)的傳染性病毒，流行于冬季和春季，早期是感冒的癥狀，表現為流涕、鼻塞，隨著(zhù)時(shí)間的推移可能會(huì )發(fā)熱、咳嗽、喘息。其主要傳播途徑是直接接觸感染者的口鼻分泌物和飛沫傳播，這種病毒易引發(fā)呼吸道疾病，若治療不及時(shí)，會(huì )進(jìn)一步引發(fā)慢性呼吸系統和肺部疾病。

       全球每年約有360萬(wàn)嬰幼兒因RSV感染住院，超10萬(wàn)人因此死亡。在中國，RSV是5歲以下兒童急性呼吸道感染的主要病原體之一，幾乎所有兒童在2歲前都會(huì )感染RSV，但6個(gè)月以下嬰兒面臨的風(fēng)險最高。研究顯示，6月齡內嬰兒占5歲以下兒童RSV相關(guān)死亡的46%，這類(lèi)感染沒(méi)有終身免疫保護，可能反復發(fā)生，且目前尚無(wú)特效抗病毒治療藥物。

       固定劑量打破傳統方式

       在Enflonsia獲批前，RSV預防領(lǐng)域已有阿斯利康/賽諾菲的尼塞韋單抗（樂(lè )唯初）于2024年1月在中國獲批上市，成為首個(gè)針對中國嬰兒RSV的預防手段。但尼塞韋單抗需要根據體重調整劑量，而Enflonsia的固定劑量設計在臨床使用中更為便捷。

       這種固定劑量方案的優(yōu)勢在醫療資源有限的地區尤為突出。醫護人員無(wú)需復雜計算即可給藥，減少操作錯誤風(fēng)險，提高接種效率。同時(shí)，105毫克單劑注射即可在整個(gè)RSV流行季（通常為5個(gè)月）提供持續保護，解決了傳統抗體需要每月注射的不便。

       從作用機制看，這類(lèi)單抗藥物通過(guò)與RSV的融合糖蛋白結合來(lái)誘導對RSV的被動(dòng)免疫，無(wú)需激活免疫系統即可提供保護。這一特性對免疫系統尚未發(fā)育成熟的新生兒尤為重要。

       與預防領(lǐng)域的進(jìn)展相比，RSV治療領(lǐng)域仍存在巨大空白。全球尚無(wú)已上市的RSV特效抗病毒治療藥物，患者主要通過(guò)干擾素、支氣管舒張劑及糖皮質(zhì)激素等進(jìn)行支持性護理及輔助性治療。

       2025年1月，日本鹽野義制藥宣布其口服抗RSV藥物S-337395在2期臨床試驗中取得重要進(jìn)展，接受高劑量治療的成人RSV感染者病毒載量下降近90%。該藥物通過(guò)抑制RSV的L蛋白RNA聚合酶活性阻止病毒復制，若能擴展至兒童人群，將填補治療領(lǐng)域的空白。

       國內治療藥物研發(fā)由愛(ài)科百發(fā)領(lǐng)跑，其核心產(chǎn)品AK0529（一種RSV融合蛋白小分子抑制劑）的新藥上市申請已于2022年12月獲國家藥監局受理。III期臨床試驗顯示，該藥在6個(gè)月以下嬰幼兒患者中表現出更顯著(zhù)的臨床獲益，起效快、依存性好，有望成為嬰幼兒RSV感染治療領(lǐng)域的創(chuàng )新藥物。

       RSV預防領(lǐng)域正形成疫苗與抗體協(xié)同的多層次防御體系：

       在疫苗方面，2023年5月，葛蘭素史克的Arexvy和輝瑞的Abrysvo相繼獲批上市，成為全球首批RSV疫苗，但均用于60歲及以上人群。這些疫苗上市后首個(gè)季度即快速放量：Arexvy銷(xiāo)售額達7.1億英鎊，Abrysvo達3.75億美元，印證了巨大的市場(chǎng)需求。

       針對嬰幼兒的疫苗研發(fā)仍在推進(jìn)中，艾棣維欣的RSV蛋白亞單位候選疫苗ADV110已處于II期臨床階段，旨在保護6個(gè)月至5歲的兒童及65歲以上的老年人。艾美疫苗則在開(kāi)發(fā)基于mRNA技術(shù)的RSV疫苗，預計2026年后獲批。

       在預防性抗體領(lǐng)域，除了已上市的尼塞韋單抗和Enflonsia，國內企業(yè)也在積極布局。愛(ài)科百發(fā)的一類(lèi)抗體新藥AK0610于2023年11月獲國家藥監局批準開(kāi)展臨床試驗，該抗體特異性靶向RSV融合前F蛋白，具有優(yōu)異的中和活性及較長(cháng)半衰期，有望成為新一代長(cháng)效RSV預防抗體。

       百億藍海市場(chǎng)加速開(kāi)啟

       隨著(zhù)多款預防和治療產(chǎn)品的上市，RSV藥物市場(chǎng)正迎來(lái)爆發(fā)式增長(cháng)。全球RSV藥物整體市場(chǎng)規模預計將從2020年的18億美元增至2030年的128億美元，年復合增長(cháng)率達21.4%。其中兒童用藥將占據主體地位，預計到2030年相關(guān)藥物消費占比將超過(guò)90%，市場(chǎng)規模達117億美元。

       在中國，Clesrovimab的上市進(jìn)程也在加速推進(jìn)。今年4月3日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）公示，默沙東申報的clesrovimab注射液擬納入優(yōu)先審評。擬定適應癥為："用于即將進(jìn)入或出生在第一個(gè)呼吸道合胞病毒（RSV）流行季的新生兒和嬰兒預防RSV所致的下呼吸道感染。"根據中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺信息，CLEVER研究在中國入組了449名受試者，研究部分已經(jīng)完成。

       中國RSV藥物市場(chǎng)預計將自2020年的520萬(wàn)美元大幅增至2030年的15億美元，年復合增長(cháng)率高達75.8%，其中針對兒童的RSV藥物預計約占整個(gè)中國RSV藥物市場(chǎng)的89.4%。這一巨大市場(chǎng)潛力吸引了眾多國內外企業(yè)，智飛生物已與GSK簽署協(xié)議，獲得其RSV疫苗在大陸地區的優(yōu)先代理權；君實(shí)生物的新冠治療藥物VV116也被發(fā)現具有潛在抗RSV作用，其臨床前研究顯示出良好效果。

       但預防性抗體產(chǎn)品在中國市場(chǎng)面臨特殊挑戰。國家藥品監督管理局創(chuàng )新藥物研究與評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗室專(zhuān)家指出，這類(lèi)創(chuàng )新型預防用生物制品面臨注冊分類(lèi)上的挑戰，按照中國目前的生物制品分類(lèi)規則，"治療的功能和預防的功能是截然分開(kāi)的"。這意味著(zhù)像Clesrovimab這樣的預防性抗體藥只能按照藥品注冊，無(wú)法納入預防用生物制品分類(lèi)，導致其不能進(jìn)入疾病預防控制中心（CDC）系統分發(fā)，大大限制了其推廣渠道。

       展望未來(lái)

       隨著(zhù)Clesrovimab在美國獲批，默沙東已宣布預計7月開(kāi)始訂購，并在2025-2026年RSV季節開(kāi)始前完成發(fā)貨。美國疾病控制與預防中心（CDC）的免疫實(shí)踐咨詢(xún)委員會(huì )（ACIP）預計將于本月晚些時(shí)候召開(kāi)會(huì )議，討論并就ENFLONSIA在嬰兒中的使用提出建議。

       對于中國市場(chǎng)，Clesrovimab如能順利通過(guò)優(yōu)先審評，將為中國嬰兒提供更便捷的RSV預防選擇。其固定劑量方案特別適合中國基層醫療環(huán)境，有望提高預防接種的可及性和依從性

       RSV藥物研發(fā)競賽也仍在繼續，隨著(zhù)多款預防和治療產(chǎn)品陸續進(jìn)入市場(chǎng)，最終將帶來(lái)更全面的防護策略和更可及的保護方案，為全球嬰幼兒健康筑起一道堅實(shí)的防線(xiàn)。

       信息來(lái)源：

       [1]默沙東官網(wǎng)

       [2]中國RSV流行病學(xué)特征 張耀文, 等. (2023). 中國呼吸道合胞病毒流行特征及疾病負擔研究. 中華流行病學(xué)雜志, 44(5), 720-726.