USP注射劑產(chǎn)品包裝/給藥系統中彈性組件及功能適用性要求
一、前言
美國藥典（USP）對注射劑包裝用彈性體組件的要求始終處于動(dòng)態(tài)更新之中。最初，USP<381>《注射劑生產(chǎn)包裝/給藥系統中所用的彈性體組件》對生物反應性、物理化學(xué)測試和功能測試作出明確規定。隨著(zhù)行業(yè)發(fā)展，新章節USP<382>《注射劑產(chǎn)品包裝/給藥系統中用彈性體組件功能適用性》應運而生，定于2025年12月1日正式生效，屆時(shí)USP<381>中關(guān)于彈性體組件的功能測試部分將被其取代。此次修訂旨在解決原標準在功能測試標準化、系統覆蓋、檢測條件等方面的不足，以更好適應注射劑包裝/給藥系統的多樣性和實(shí)際使用需求。
二、修訂必要性
1. 功能測試標準化不足：USP<381>的功能性測試可能無(wú)法滿(mǎn)足產(chǎn)品既定用途。
2. 系統覆蓋不全：缺少對注射器及藥筒給藥系統的功能性測試。
3. 組件處理與組裝差異：彈性組件的處理和組裝流程可能存在不一致。
4. 穿刺條件多樣性：針頭及穿刺器類(lèi)型、穿刺次數的差異未被充分覆蓋。
5. 檢測條件與實(shí)際使用脫節：實(shí)驗室檢測條件可能與產(chǎn)品實(shí)際使用場(chǎng)景不符。
6. 檢測方法靈敏度不足：如色水試驗等方法難以精準反映功能問(wèn)題。
7. 產(chǎn)品類(lèi)型影響：不同產(chǎn)品類(lèi)型（如注射器、推筒給藥系統）對功能性的要求不同。
三、修訂背景
1. 2017年4月：PF43(3)首次提出新章節，后取消。
2. 2019年7月：PF45(4)再次提出修訂。
3. 2020年12月1日：因新章節影響范圍廣，延期5年生效，以便行業(yè)充分準備，期間仍沿用USP<381>的功能測試。
4. 2025年4月25日：修訂公告明確USP<381>保留"穿刺落屑"測試，其他功能測試遷移至USP<382>。
四、USP<381>：注射用包裝/給藥系統彈性體組件
（一）包材相容性
o 可提取物評估：參考USP<1663>《藥物包裝/給藥系統相關(guān)可提取物評估》。
o 遷移物評估：參考USP<1664>《藥物產(chǎn)品與包裝/給藥系統相關(guān)遷移物評估》。
（二）生物反應測試要求
o 彈性組件（I類(lèi)和II類(lèi)）需通過(guò)USP<87>體外生物反應測試（細胞毒性試驗）；若不通過(guò)，需進(jìn)行USP<88>體內測試（全身注射試驗和皮內試驗）。
（三）理化屬性測試要求
o 常規項目：溶液澄清度、顏色、酸堿度、吸收度、易氧化物、揮發(fā)性硫化物、銨鹽。
o 鑒別測試：可采用比重、灰分分析、硫含量測定、FTIR-ATR、提取物色譜分析、提取物紫外分光光度法或裂解物紅外分光光度法等（參考USP<1381>）。
（四）功能適用性測試（2025年12月1日前執行）
o 核心項目：穿透能、穿刺落屑、自密封性（適用于多劑量容器）。
o 針頭要求：潤滑長(cháng)斜面針（角度12±2°，外徑0.8mm，21號），參考ISO 7864。
（五）2025年12月1日后調整
o 保留"穿刺落屑"測試（12個(gè)瓶子，每個(gè)穿刺4次，落屑≤5個(gè)/50μm），其他功能測試移至USP<382>。
五、USP<382>：包裝/給藥系統功能適用性測試（2025年12月1日生效）
（一）包裝系統分類(lèi)
o 瓶類(lèi)包裝系統：含彈性密封件，通過(guò)密封組件（卡套）固定，可通過(guò)針頭或穿刺器穿刺（參考ISO 8362-2/-5、ISO 8536-2/-6、ISO 8871-5）。
o 吹灌封系統（BFS）、塑料包裝系統、藥筒系統、注射器系統。
（二）測試樣品要求
1. 制備原則：樣品需與最終產(chǎn)品包裝組件一致，按生產(chǎn)工藝清洗、滅菌、鍍膜或涂層，加蓋壓塞方式與成品一致。
2. 填充要求：部分測試需填充無(wú)微粒水，若產(chǎn)品影響測試結果，可使用產(chǎn)品或模擬物。
3. 樣品數量：方法中規定最低數量，鼓勵結合風(fēng)險評估增加樣品量以確保系統性能。
（三）核心測試項目
1. 包裝密封性測試
o 方法：參考USP<1207>，至少30支樣品，使用驗證過(guò)的方法。
o 標準：所有樣品需滿(mǎn)足最大可接受泄漏率（不影響產(chǎn)品安全與質(zhì)量）。
2. 針頭和穿刺器接入功能適用性測試
o 穿刺裝置分類(lèi)：
配藥穿刺裝置：用于添加稀釋液（如凍干品復溶）。
給藥穿刺裝置：用于產(chǎn)品取用（如針頭、穿刺器）。
o 穿刺原則：模擬實(shí)際使用的最差條件，次數不少于測試規定，使用指定或推薦的穿刺工具。
（1）穿刺落屑測試（瓶類(lèi)系統，2025.4.25 USP 發(fā)布修訂公告，因標準限度放寬，考慮到相關(guān)風(fēng)險，USP決定將此部分內容刪除，繼續執行381穿刺落屑要求）
o 方法A（針頭給藥系統）：12支樣品，填充80%無(wú)微粒水，用18號針（配液）和21號針（給藥）穿刺，每次沖洗針頭，過(guò)膜計數；標準為≤5個(gè)/150μm。
o 方法B（穿刺器系統）：10支樣品，填充50%無(wú)微粒水，用18號針（配液）和不銹鋼穿刺器（給藥）穿刺，標準為≤20個(gè)/150μm。
（2）穿透能測試
o 方法A（針頭配液系統）：10支樣品，18號針穿刺，速度200mm/min，標準滿(mǎn)足用戶(hù)需求。
o 方法B（針頭給藥系統）：10支樣品，21號針穿刺，標準≤10N。
o 方法C（穿刺器系統）：10支樣品，不銹鋼穿刺器穿刺，標準≤80N（平均＜75N）。
（3）針頭自密封能力測試
o 適用場(chǎng)景：多劑量系統或需多次穿刺的包裝，考察穿刺后密封性。
o 步驟：30支樣品，18號針（配液）+21號針（給藥，3次穿刺），參考USP<1207>檢測密封性。
o 標準：滿(mǎn)足最大可接受泄漏率。
（4）穿刺器保留及密封能力測試
o 適用范圍：穿刺器給藥系統。
o 步驟：10支樣品，填充50%溶液，不銹鋼穿刺器穿刺后懸掛0.5kg重物4小時(shí)，觀(guān)察漏液及穿刺器位置。
o 標準：穿刺器無(wú)脫落、膠塞未推入瓶?jì)?、無(wú)漏液。
（四）其他功能測試
o 活塞功能適用性測試：適用于藥筒和注射器系統的彈性活塞組件。
o 尖端帽和針頭護罩功能測試：考察注射器系統中組件的移除力。
六、關(guān)鍵時(shí)間節點(diǎn)
o 2025年12月1日前：可繼續執行USP<381>功能測試。
o 2025年12月1日起：正式執行USP<382>，取代USP<381>中功能測試部分（除穿刺落屑外）。
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