乳腺癌仍是全世界范圍內女性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤。早期乳腺癌通?？梢灾斡?，但遠端轉移的出現顯著(zhù)降低了 5 年生存率。盡管系統性治療手段有所進(jìn)步，提高了生存率，但這些療法在控制遠端轉移進(jìn)展方面的效果仍不盡人意。
乳腺癌最常見(jiàn)的轉移部位是骨骼、肺、肝和腦。尤其令人擔憂(yōu)的是腦轉移瘤（BM），它是導致死亡的主要原因。大約 15%-24% 的轉移性乳腺癌患者會(huì )出現腦轉移，由于有效治療手段匱乏，這嚴重損害了患者的生活質(zhì)量及預后。因此，迫切需要闡明乳腺癌腦轉移（BCBM）的細胞和分子機制，以開(kāi)發(fā)更有效的預防措施和治療策略。
該研究揭示了 FAM50A 在乳腺癌腦轉移中的關(guān)鍵調控作用，FAM50A 通過(guò)與 C9ORF78 相互作用，顯著(zhù)上調天冬酰胺合成酶（ ASNS ） 表達， 進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細胞內天冬酰胺積累。靶向 FAM50A-C9ORF78-ASNS 信號通路可顯著(zhù)減緩小鼠的乳腺癌腦轉移進(jìn)展，延長(cháng)荷瘤鼠生存期。
該研究進(jìn)一步發(fā)現，用于治療急性淋巴細胞白血?。ˋLL）的 ?-天冬酰胺酶（?-ASNase）可有效降低天冬酰胺水平 ，顯著(zhù)抑制乳腺癌腦轉移的發(fā)生。
最新的一些新研究顯示，某些營(yíng)養物質(zhì)可能會(huì )促進(jìn)癌癥轉移。例如，由天冬酰胺合成酶（ASNS）合成的天冬酰胺，被證明在乳腺癌的轉移進(jìn)展中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用，因為它能促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉化（EMT）。在乳腺癌小鼠模型中，天冬酰胺合成酶通過(guò)上皮-間充質(zhì)轉化重編程促進(jìn)了肺轉移，這突顯了天冬酰胺的可用性在乳腺癌肺轉移中的重要性。
在急性淋巴細胞白血?。ˋLL）中，低水平的天冬酰胺合成酶（ASNS）表達使癌細胞易受天冬酰胺耗竭的影響。因此，天冬酰胺抑制劑 ?-天冬酰胺酶（?-ASNase）已獲臨床批準用于 ALL 的治療。
然而，ASNS 在乳腺癌腦轉移（BCBM）中的具體作用、其上游調控機制以及潛在的治療意義仍不清楚。在這項最新研究中，研究團隊旨在通過(guò)研究 ASNS 在 BCBM 中的作用和調控機制來(lái)填補這一空白。
該研究發(fā)現，FAM50A 基因通過(guò)上調天冬酰胺合成酶（ASNS）并促進(jìn)天冬酰胺的生物合成，顯著(zhù)調節乳腺癌腦轉移潛能。該研究進(jìn)一步證明，FAM50A 與 C9ORF78 在 S121 位點(diǎn)形成復合物，從而增強 ASNS 轉錄。這種相互作用加快了 ASNS 介導的天冬酰胺合成速率，這對于促進(jìn)腦轉移級聯(lián)反應至關(guān)重要。
從治療角度來(lái)看，在基因層面抑制 FAM50A 或使用藥物抑制天冬酰胺合成，均能有效對抗乳腺癌腦轉移。用于治療急性淋巴細胞白血?。ˋLL）的 ?-天冬酰胺酶（?-ASNase）可有效降低天冬酰胺水平 ，顯著(zhù)抑制乳腺癌腦轉移的發(fā)生，其與常規化療藥物順鉑聯(lián)用時(shí)，可產(chǎn)生協(xié)調效應，顯著(zhù)延緩乳腺癌腦轉移進(jìn)展，并顯著(zhù)提高荷瘤鼠的無(wú)腦轉移生存率。
總的來(lái)說(shuō)，該研究首次系統闡明了 FAM50A-C9ORF78-ASNS 信號通路在乳腺癌腦轉移中的關(guān)鍵調控作用，為開(kāi)發(fā)靶向治療策略提供了新思路，而 ?-天冬酰胺酶的老藥新用策略則有望轉化為臨床治療方案，為改善乳腺癌腦轉移患者的預后帶來(lái)新希望。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adt3075
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