靶向 PD-1 的免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法為部分癌癥患者帶來(lái)了長(cháng)期的臨床益處。然而，只有 10%-30% 的實(shí)體瘤患者對 PD-1 阻斷療法有響應，而且一些部分有響應的患者最終仍會(huì )出現癌癥進(jìn)展。因此，探究無(wú)響應的原因并找到提高癌癥免疫療法療效的可行方法迫在眉睫。
近期，抗 PD-1 抗體與化療藥物或靶向治療藥物聯(lián)合治療的臨床結果令人鼓舞。在臨床前的小鼠模型和觀(guān)察性癌癥患者隊列中，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）與 PD-1/PD-L1 抑制劑的聯(lián)合療法優(yōu)于單藥治療，但仍有部分癌癥患者對聯(lián)合療法的響應率較低。盡管潛在機制尚不明確，但有證據表明，TKI 可調控腸道微生物群，這促使我們探究腸道微生物群與 TKI 之間的相互作用是否會(huì )影響免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法的治療效果。
宿主與腸道微生物群之間的相互作用會(huì )影響癌癥的發(fā)展進(jìn)程和治療反應。盡管酪氨酸激酶抑制劑（TKI）與免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法的聯(lián)合使用，改善了癌癥治療效果，但仍有部分癌癥患者對治療響應不佳，這種異質(zhì)性的潛在介導因素尚不清楚。
在這項最新研究中，研究團隊證明了 TKI 可通過(guò)增加腸道細菌 Muribaculum gordoncarteri 及其代謝產(chǎn)物尿刊酸（Urocanic acid，UCA）的豐度來(lái)增強免疫治療反應。
該研究表明，UCA 可通過(guò)抑制腫瘤血管內皮細胞中的 p65 來(lái)減少髓源性抑制細胞（MDSC）的募集，其機制涉及 CXCL1-CXCR2 信號軸。從機制上來(lái)說(shuō)，UCA 選擇性地與 IκBα 的天冬氨酸 31 殘基結合，并抑制其在絲氨酸 32 位點(diǎn)的磷酸化。與無(wú)應答者相比，臨床上對免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法有應答者的糞便中 UCA 濃度更高，Muribaculum gordoncarteri 的水平也更高，這表明兩者均可作為 ICB 治療響應的潛在預測生物標志物。
該研究的核心發(fā)現：
· TKI 增加了 Muribaculum 菌的豐度及其代謝產(chǎn)物 UCA 的水平；
· UCA 與 IκBα 結合并抑制內皮細胞中 NF-κB 的激活；
· UCA 通過(guò)減少 CXCL1 介導的髓源性抑制細胞（MDSC）浸潤來(lái)增強對抗 PD-1 單克隆抗體的敏感性；
· 臨床上 ICB 治療響應者體內 UCA 和 Muribaculum gordoncarteri 的水平更高。
總的來(lái)說(shuō)，該研究揭示并強調了腸道微生物代謝產(chǎn)物尿刊酸（Urocanic acid，UCA）在癌癥患者對免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法的響應中發(fā)揮重要作用。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(25)00155-6
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