阿斯利康的替格瑞洛（Ticagrelor）是上市了十多年的重磅老藥，十余年來(lái)這款藥物一直被推薦用于急性冠脈綜合征治療，在治療急性冠脈綜合征方面已得到廣泛應用。

       盡管其處方量占比不足10%，但卻占據了P2Y12抑制劑總費用的約三分之二。2022年，美國聯(lián)邦政府在替格瑞洛上的支出超過(guò)了7.5億美元。

       然而，就是這款上市多年的老藥，在其仿制藥即將涌現前，著(zhù)名期刊BMJ（英國醫學(xué)雜志）經(jīng)過(guò)調查卻表示，替格瑞洛的關(guān)鍵性臨床存在嚴重數據問(wèn)題。

       這項調查分為兩部分，去年12月BMJ的第一部分報告指出，涉及1.8萬(wàn)名患者的里程碑式PLATO研究存在嚴重數據完整性問(wèn)題。該研究的最終結論認為替格瑞洛優(yōu)于更便宜的同類(lèi)藥物（氯吡格雷）。這也是這款藥物相比同類(lèi)型藥物更受推薦和使用的原因。

       而第二部分報告則發(fā)現，替格瑞洛治療急性冠脈綜合征能力的兩項關(guān)鍵血小板研究中存在嚴重數據誤報。

PLATO研究的數據完整性問(wèn)題

       導致BMJ開(kāi)始調查的原因來(lái)自于上市后的多項研究，其反復報告了這樣一個(gè)事實(shí)——替格瑞洛的療效與同類(lèi)藥氯吡格雷相似，但出血和呼吸困難的發(fā)生率卻有所增加。

       在第一部分報告中，BMJ首先發(fā)現，阿斯利康的這款藥物是在FDA科學(xué)審查人員的強烈反對下獲得批準的，而替格瑞洛的主要臨床試驗PLATO研究，也因基本可靠性問(wèn)題成為了長(cháng)期激烈爭論的焦點(diǎn)。

       審批爭議

       在審批過(guò)程中Thomas Marciniak是FDA中反對替格瑞洛批準的代表人物之一。他對阿斯利康提交的PLATO試驗數據進(jìn)行了徹底審查，并發(fā)現了諸多問(wèn)題。馬爾奇尼亞克認為，PLATO試驗的數據質(zhì)量不足以支持替格瑞洛的批準，特別是美國的數據與總體研究結果存在不一致。

       （美國的數據顯示替格瑞洛的療效并不優(yōu)于氯吡格雷，甚至在某些情況下更差。阿斯利康辯稱(chēng)是美國存在異常的阿司匹林用量）

       他在一份長(cháng)達47頁(yè)的審查備忘錄中詳細闡述了自己的擔憂(yōu)，并建議不予批準替格瑞洛。然而，FDA的領(lǐng)導層并未采納他的建議，而是決定繼續推進(jìn)替格瑞洛的批準過(guò)程。

       除了FDA內部的分歧外，外部顧問(wèn)也對替格瑞洛的批準表示了擔憂(yōu)。在2010年FDA組織召開(kāi)的一天會(huì )議上，討論了阿斯利康的申請。顧問(wèn)委員會(huì )成員以7比1的投票結果推薦批準替格瑞洛，但他們都敦促FDA要求在美國人群中進(jìn)行批準后試驗，以進(jìn)一步驗證藥物的療效和安全性。

       外部顧問(wèn)的擔憂(yōu)同樣集中于PLATO試驗的數據可靠性和替格瑞洛在美國人群中的療效。

       爭議發(fā)酵

       隨著(zhù)爭議的持續發(fā)酵，2013年10月，美國司法部對PLATO展開(kāi)正式調查。次月，歐洲藥品管理局也提出了質(zhì)疑。美國司法部的民事調查由約翰·霍普金斯大學(xué)的兼職教師Victor Serebruany指導，他可以說(shuō)是PLATO最早也是最持久的批評者，FDA在批準前的審議期間曾向他尋求幫助。Serebruany最初對試驗結果印象深刻，曾經(jīng)大力支持這款藥物獲批，但在注意到數據中的不一致和異常后，他開(kāi)始轉變態(tài)度，并對數據產(chǎn)生懷疑。2012年9月，他以政府名義對阿斯利康提起了一項舉報人訴訟，指控該公司向美國提交了“虛假和欺詐性數據”。

       然而，司法部于2014年8月終止了調查，PLATO的研究人員也表示自己得到了清白。這一起訴事件似乎就這樣沒(méi)了下文。

       不過(guò)幾年后的PLATO試驗悖論又讓業(yè)界重新審視起了這一問(wèn)題。

       試驗存在悖論

       許多不同地區的臨床結果顯示，盡管PLATO試驗顯示替格瑞洛在療效上優(yōu)于氯吡格雷，但后續的多項研究卻未能復現這一結果，反而顯示替格瑞洛與氯吡格雷的療效相似，甚至在某些情況下替格瑞洛的療效更差。

       更加值得擔憂(yōu)的是，一些批評者認為PLATO的結果從最開(kāi)始呈現出的地區差異就是阿斯利康參與試驗數據監測導致的。

       例如，在格魯吉亞和俄羅斯，從數據上看氯吡格雷更優(yōu)。而在由阿斯利康監測的匈牙利和波蘭，替格瑞洛相對于氯吡格雷的優(yōu)勢顯著(zhù)。

       治療信息是否被泄露

       BMJ發(fā)現的另外一個(gè)問(wèn)題則基于患者死亡數據的偏向性。

       一般而言，評估該藥物的療效依賴(lài)于血管性死亡（包括致命性出血）、心肌梗死（MI）或中風(fēng)這些特別事件的統計。而這一統計依賴(lài)于一個(gè)外部的獨立調查組，他們對于患者到底在哪個(gè)組別完全不知情。

       然而，BMJ的調查發(fā)現，在裁決委員會(huì )存在“重大”分歧且最終無(wú)法歸類(lèi)的20起死亡類(lèi)別決定中，存在明顯的不平衡現象。其中17起發(fā)生在氯吡格雷組，而替格瑞洛組只有3起。這種差異引發(fā)了人們對是否可能泄露了治療分組信息的質(zhì)疑。  

       死亡人數對不上

       除了終點(diǎn)判定問(wèn)題，一些臨床的死亡人數似乎也對不上。

       在Victor Serebruany的調查中，東南亞，加拿大的幾位PLATO的研究人員或獲取臨床實(shí)驗數據的相關(guān)人員均向他表示提交給FDA的數據和實(shí)際數據存在不一致的情況。

       而發(fā)表于NEJM上的論文也存在數據紕漏。NEJM上的報告表示，總共有905例各種原因導致的死亡。然而，一份內部公司報告指出，此時(shí)已有983名患者死亡。雖然有33例死亡發(fā)生在隨訪(fǎng)期之后，但《新英格蘭醫學(xué)雜志》的統計數據仍然遺漏了45例。

關(guān)鍵血小板研究的嚴重誤報

       第二部分的研究則專(zhuān)注于ONSET/OFFSET和RESPOND兩項臨床，這兩項臨床是在PLATO研究發(fā)表于NEJM后不久發(fā)表于Circulation上的研究，主要報告了該藥物對血小板功能的影響。

       ONSET/OFFSET是一項123例患者的隨機Ⅱ期試驗，聲稱(chēng)替格瑞洛比競爭藥物氯吡格雷能更快、更顯著(zhù)地抑制血小板。

       RESPOND研究則納入98例患者，探討替格瑞洛在氯吡格雷“無(wú)反應者”中的血小板抑制效果。此前多項抗血小板治療試驗表明，早期治療與臨床獲益相關(guān)，且血小板抑制越強效果越好，因此推測使用替格瑞洛應能減少致命血栓事件。

       采血招募不現實(shí)

       此前曾提到Victor Serebruany曾經(jīng)非常支持該藥物成功獲批，當時(shí)在2010年研究發(fā)表時(shí)，他持有與替格瑞洛相關(guān)的專(zhuān)利申請，并打算借此與阿斯利康洽談商業(yè)合作。但作為血小板功能檢測專(zhuān)家，他認為藥效動(dòng)力學(xué)數據太過(guò)完美以至于有點(diǎn)不真實(shí)。而且他推測ONSET/OFFSET的研究設計幾乎不可能完成，比如說(shuō)，要求在8小時(shí)內采集6次血樣，這意味著(zhù)要在24小時(shí)內對一名穩定冠心病患者身上抽取210毫升血液。

       阿斯利康的藥效動(dòng)力學(xué)研究對受試者提出了極高要求。典型血小板研究?jì)H需1-2次采血，而阿斯利康的研究要求每次訪(fǎng)視最多采血6次。

       BMJ獲得的知情同意書(shū)顯示，ONSET/OFFSET研究需在多次訪(fǎng)視中抽取總計429毫升血液，而RESPOND研究則需604毫升，且受試者不會(huì )獲得報酬，這肯定增加了招募難度。

       在這種情況下，BMJ質(zhì)疑這種方式真的能招募到患者嗎？

       對此，試驗的研究人員則表示，這些受試者有無(wú)私奉獻的精神。

       后續分析似乎也佐證了這一觀(guān)點(diǎn)，BMJ分析發(fā)現，ONSET/OFFSET的10個(gè)研究中心中有2個(gè)未招募到任何患者（RESPOND研究未公布各中心招募情況）。其他中心也反映招募困難。

       研究作者似乎有問(wèn)題

       為此，BMJ試圖采訪(fǎng)15名以上阿斯利康試驗研究者，以了解研究執行情況并核實(shí)試驗記錄，但多數人無(wú)法聯(lián)系或拒絕受訪(fǎng)。

       BMJ聯(lián)系到的一名研究者是Tonny Nielsen，根據阿斯利康文件，他是RESPOND研究的合著(zhù)者及丹麥主要研究者。但Nielsen在書(shū)面回復中表示：“我未參與RESPOND研究”，其兩名同事也證實(shí)了這一說(shuō)法，但他卻被列為Circulation論文的作者。

       調查還發(fā)現，巴爾的摩研究中心的Alberto Yataco似乎從未成為研究作者，且無(wú)法聯(lián)系到他。

       Circulation研究的多名列名作者似乎缺乏相關(guān)經(jīng)驗。除了名字出現在ONSET/OFFSET和RESPOND兩項研究之外，論文作者中的Cordel Parris，Vance Wilson，Gary Ledley，Dharmendra Patel，Georges Sabe-Affaki等人均未出現在其他血小板功能研究中。

       培訓標準是否統一

       一般而言，多中心研究通常能增強結果可信度，然而，血小板研究則不同。血小板研究的多中心性質(zhì)增加了復雜性，需要專(zhuān)門(mén)的實(shí)驗室培訓。

       出于技術(shù)原因，血小板功能研究通常在單一中心進(jìn)行。使用光學(xué)比濁法血小板聚集率檢測需在采血后幾小時(shí)內完成，因此必須在現場(chǎng)進(jìn)行。

       從表面看，這是個(gè)簡(jiǎn)單檢測，但它也是個(gè)很容易受影響的檢測，極易受各種因素干擾，因此質(zhì)量控制尤為重要——當整合多中心數據時(shí)更是如此。

       不同實(shí)驗室的血小板聚集率檢測方法可能不同。因此，對于這類(lèi)研究，關(guān)鍵問(wèn)題是——他們是否組織并培訓各中心采用統一方法進(jìn)行檢測，以確保結果可靠性？

       BMJ的調查中并不能確認這一點(diǎn)成立。

       數據似乎不完整

       在調查PLATO研究存在的數據差異后，BMJ要求ONSET/OFFSET和RESPOND的研究者提供原始數據，但3名回應者均表示無(wú)數據可提供，稱(chēng)數據已被歸檔或銷(xiāo)毀。

       即便如此，BMJ還是獲得了提交給FDA的試驗數據集，以及血小板檢測儀制造商發(fā)送給FDA的文件。其中一封郵件顯示，某臺機器運抵研究中心的時(shí)間晚于數據記錄時(shí)間。

       也就是說(shuō)還沒(méi)到研究中心了……這儀器里就有數據了？

       BMJ多次嘗試聯(lián)系研究者之一的Cordel Parris，以了解他的機器是如何“超前使用”的，但未成功。

       另一研究中心的機器供應商無(wú)記錄，盡管存在其他設備分銷(xiāo)商。制造商確向該中心供應了檢測盒，但FDA記錄顯示，這些檢測盒是在完成200多次檢測后才運達的。同樣屬于“超前使用”。

       BMJ曾試圖詢(xún)問(wèn)研究者之一的Robert Storey這些檢測盒的來(lái)源，但在多次郵件往來(lái)后，他突然終止了溝通。

       好在BMJ還是找到了一部分數據的。部分機器被送回制造商維修時(shí)，內存中仍存有最近的血小板活性數據。BMJ獲取了首席研究者Paul Gurbel實(shí)驗室使用的機器讀數后，發(fā)現超過(guò)60次讀數（約占總數的四分之一）未出現在提交給FDA的ONSET/OFFSET或RESPOND數據集中，且這些未錄入的血小板活性水平顯著(zhù)高于已發(fā)表數據。目前尚不清楚這些血液樣本的來(lái)源，以及為何未納入試驗數據。此外，Gurbel實(shí)驗室的機器未使用受試者編號這一關(guān)鍵標識進(jìn)行記錄。

       BMJ還發(fā)現，這項研究似乎在有意剔除一些數據。

       他們發(fā)現，在8個(gè)活躍研究中心中，有3個(gè)中心的工作人員似乎遺漏了最重要的基線(xiàn)檢測——7例患者的基線(xiàn)血小板聚集率數據缺失，但隨后卻平均采集了11次血液樣本。由于缺乏基線(xiàn)數據，這些患者的信息未被納入分析，但額外采血的原因不明。

       而這些數據被故意剔除后就獲得了剩余116例意向治療人群。分析還發(fā)現，12名以上患者的基線(xiàn)血小板聚集率低于50%，這一數值低于非住院穩定患者的預期水平。其中部分患者在治療后血小板聚集率顯著(zhù)上升，這對于抗血小板藥物而言是不可能的效果，表明實(shí)驗室檢測可能存在錯誤。

       BMJ發(fā)現，這些不合理數據被納入部分分析，但在主要終點(diǎn)分析（血小板聚集抑制率計算）中，這些數據通過(guò)未公開(kāi)的調整方法被修改，從而掩蓋了異常值。

       如果真的按照試驗方法計算，那么其主要終點(diǎn)結果并沒(méi)有達到統計學(xué)上的顯著(zhù)性意義，P值為0.157（通常認為P<0.05才具有統計學(xué)意義）。

       然而，研究者在后續的分析中，未經(jīng)聲明（即未在研究方案或公開(kāi)報告中明確提及）地更改了主要終點(diǎn)的定義。這一變更使得原本不顯著(zhù)的結果（P=0.157）在重新分析后變得具有統計學(xué)意義，P值降低至0.005。最終，這一具有統計學(xué)意義的結果被發(fā)表在了Circulation這一心血管領(lǐng)域的高影響力期刊上。